FABRIZIO SOCCORSI
La Steatosi Epatica (SE) o “fegato grasso” è un accumulo di trigliceridi nell’epatocita che supera il 5% del peso del fegato(1).
La Steatosi Epatica non alcolica(NAFLD) sta emergendo come la più comune epatopatia cronica nei paesi occidentali. E’ associata ad insulino-resistenza e frequentemente si configura come un manifestazione della Sindrome Metabolica.
Da un punto di vista clinico la SE è sempre stata considerata, fino a poco tempo fa, una patologia benigna.
Oggi però riconoscere e diagnosticare la SE nella pratica clinica è dovuta a due fattori principali: la progressiva incidenza e la possibile capacità evolutiva.
Molteplici sono le cause capaci di indurre SE (Tab.1)
La SE comprende, oltre la steatosi relata ai virus B & C e a quella indotta da farmaci, anche quella alcolica(AFLD) e non alcolica(NAFLD) (2,3).
Nella pratica clinica quotidiana la diagnosi di SE, di solito comitata ad alterazioni di AST/ALT o di colestasi (>GGT), si ottiene praticando una ecografia epatica che evidenzia i classici segni della SE:
1) fegato brillante o “bright liver”;
2) una restrizione dei diametri vascolari venosi o “blurring”;
3) una attenuazione profonda degli echi o “attenuation sign”. La SE è però riconoscibile ecograficamente solo quando il grasso presente nei lobuli epatici è in quantità superiore al 30%.
L’ecografia dà una specificità del 100% ed una sensibilità dell’83%,ciò sta a significare che, prendendo come “gold standard” la biopsia epatica, 2 casi su 10 con ecografia positiva per steatosi non presenteranno, dal punto di vista istologico, vescicole di grasso, al contrario nessun soggetto negativo per SE alla ecografia mostrerà presenza di grasso alla biopsia.(4)
I dati epidemiologici sulla SE sono basati principalmente su studi retrospettivi realizzati su casistiche selezionate che purtroppo difficilmente riescono a distinguere tra AFLD e NAFLD a causa dei metodi molto approssimativi con cui è stato determinato l’introito alcolico almeno fino alla Consensus Conference del 2003 dell’AASLD (American Association for the Study of Liver Disease), che ha stabilito il cut-off minore o superiore a 20 gr/dì, per distinguere queste due forme di SE.
La maggior parte dei dati sulla prevalenza (P) della SE è legata a casistiche selezionate ospedaliere o a studi retrospettivi sulla mortalità.
Rari sono gli studi prospettici e quelli eseguiti sulla popolazione generale.
Per questa ragione la P della SE in vari studi varia dal 10 al 51% e, come già riportato nella Tab.1, numerose sono le cause che possono portare alla formazione di fegato grasso.(2,3)
Nello studio Dionysos (3,5), si dimostra che la P della SE, diagnosticata coll’ecografia nella popolazione generale di soggetti con alterazioni degli enzimi epatici, era del 60% nel 1992 che scende al 50% 10 anni dopo, grazie alla drastica riduzione dei consumi alcolici nella coorte studiata. Escludendo i soggetti con HBV o HCV la P della SE nella popolazione generale scende di poco, anche se a differenza di altri studi(7), in questo non si riscontrano grosse differenze tra la P della SE nei pazienti HbsAg positivi (P=36.1%) rispetto a quelli HCVRNA positivi (P=38.1%).
Inoltre nei soggetti HCVRNA positivi la P della SE è significativamente più alta negli HCV genotipo 3 positivi rispetto agli altri genotipi (8).
Nella popolazione Dionysos, la P della SE tra i soggetti HCVRNA positivi è più alta nei soggetti HCV genotipo 2c (P=75%) rispetto a quelli infettati dal genotipo 1 (P=57%), genotipo 3 (P=50%) o genotipo 2 (P=24%).
La P della SE è invece diversa se valutiamo soggetti magri e astemi (P=16%), oppure soggetti forti bevitori e normopeso (P=46%),o pazienti obesi ma astemi (P=76%) o infine pazienti forti bevitori ed obesi (P=95%) (5).
Nell’ambito della SE ”non virale”, la P della NAFLD e della AFLD variano molto a secondo dell’introito alcolico giornaliero e del cut-off che viene scelto per differenziare la NAFLD dalla AFLD (20 o 30 gr/dì) e del grado di obesità del paziente. Nello studio Dionysos, prendendo 30gr/dì come livello di soglia, la P della NAFLD e della AFLD nel 1992 era rispettivamente del 25% e del 20%, mentre 10 anni dopo era del 32% e del 10%.
La miglior stima della P della NAFLD e della Steatoepatite non alcolica(NASH) nella popolazione generale è del 20% e del 2-3%, rispettivamente, facendo di queste due patologie, le malattie epatiche più diffuse nei paesi industrializzati (9).
I dati sull’Incidenza(I) della SE non possono che essere ricavati da studi prospettici e, se escludiamo quelli del progetto Dionysos, non ne esistono in letteratura (3).
Comunque dai dati estrapolati nei due screening dello studio Dionysos,compiuti a 10 anni di distanza l’uno dall’altro, l’I della SE, nella popolazione generale del Nord Italia, si aggira a 20-23 casi ogni 1000 l’anno.
-alcol >20-30 g/dì
-obesità e insulino-resistenza-farmaci e prodotti erboristici
-esposizione a tossici ambientali
-infezione cronica da HCV genotipo 3
-disordini congeniti del metabolismo lipidico
-diete severe e/o interventi chirurgici di by-pass intestinale
-nutrizione parenterale protratta
-gravidanze
-cause sconosciute
1. Brunt EM.Nonalcoholic steatohepatitis:definition and pathology.Semin liver Dis 2001;21:3-16.
2. Bedogni G,Bellentani S.Fatty liver:how frequent is it and why? Annals of Hepatol 2004;3(2):63-65.
3. Bellentani S,Bedogni G,Miglioli L,Tiribelli C.The epidemiology of fatty liver. Eur.J.Gastroenterol & Hepatol 2004;16(11):1087-1094.
4. Sanyal AJ.AGA technical review on nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2002;123:1705-25.
5. Bellentani S,Saccoccio G,Masutti F,et al.Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis in Northern Italy.Ann Intern Medi 2000;132:112-7.
6. Bellentani S,Tiribelli C.The spectrum of liver disease in the general population:lesson from the Dionysos study.J.Hepatol 2001;35:531-537.
7. Czaja A,Carpenter H,Santrach P,Moore S Host and disease-specific factors affecting steatosis in chronic hepatitis C J Hepatol 1998;29:198-206.
8. Mihm S,Fayazi A,Hartmann H,Ramadori G Analysis of histopathological manifestation of chronic hepatitis C virus infection in respect to virus genotype Hepatology 1997;25:735-739.
L’Insulinoresistenza(IR) rappresenta “il cardine patogenetico” della NAFLD per cui l’Iperinsulinemia colle molteplici azioni fisiopatologiche interviene a vari livelli intermedi agendo sul metabolismo Glicolipidico,favorendo la Fibrogenesi, controllando il Ciclo di crescita cellulare,influendo anche sull’Aterogenesi.
Gli eventi clinici attesi sono quindi di natura Metabolica,Epatologica,Oncologica e di natura Cardiovascolare; l’evoluzione cioè del danno d’organo epatico e del danno extraepatico(1).
Come noto agli epatologi, le complicanze epatiche della NAFLD riproducono l’intero spettro di patologia che si osserva nelle epatiti croniche ad eziologia diversa dalla NAFLD e cioè la fibrosi,la cirrosi,il carcinoma epatocellulare, l’insufficienza epatica e la recidiva di steatoepatite non alcolica (NASH) dopo trapianto epatico.
Che cosa ci dicono gli studi trasversali?
Negli ultimi anni sono emersi tre indici principali che predicono la fibrosi nella NAFLD:ADAST/ALT (Age, Diabetes,ast/alt >1); BAAT(BMI,Alt,Age,Triglycerides); HAIR(Hypertension,Alt,Insulin Resistance)(2,3,4).
Questi indici in realtà esplorano tutti il grado di IR,per cui si può affermare che l’IR condiziona non solo l’insorgenza (5) ma anche l’evoluzione fibrotica della NAFLD.
Qual è la lezione degli studi di follow-up?
Quattro studi hanno tracciato per esteso la storia naturale della NAFLD. I primi due degli anni ’90 (6,7) stabilivano che la SE è una patologia non evolutiva mentre la NASH può essere una causa di “Cirrosi Criptogenetica”(CC), tali concetti hanno avuto successive conferme (8,9).Gli altri due studi (10,11) stabiliscono che la progressione della fibrosi può essere osservata in un terzo dei casi di NASH.
Cirrosi Criptogenetica:con quale frequenza è una NASH spenta?
La Cirrosi Criptogenetica (CC) negli anni ’80 rappresentava un terzo delle cirrosi, oggi raffigura il 5% delle cirrosi e il 10% delle epatopatie terminali candidate al trapianto.Numerose sono le osservazioni che sostengono che la CC sia l’evoluzione della NASH.
Una prima evidenza è di ordine epidemiologico; infatti S.Caldwell in una review ha dimostrato che esiste un cliché epidemiologico sufficientemente riproducibile. Si tratta cioè di pazienti con CC in prevalenza di sesso femminile,di età compresa tra i 50 e i 60 anni,diabetiche, obese, iperlipidemiche e con modesta ipertransaminasemia (12). Tale profilo epidemiologico ricorda la descrizione elaborata da Ludwig nel fondamentale lavoro nel quale coniò la definizione di NASH (13). Un altro punto di evidenza è che la NASH recidiva dopo trapianto epatico per CC; tale concetto è stato documentato da Charlton in uno studio pubblicato su Liver Transplantation. L’autore infatti nella sua casistica riporta una recidiva di NASH post trapianto del 60% con una progressione a cirrosi del 12%.
Altri autori, tra cui Contos hanno riportato recidive di NASH fino al 100% dei fegati trapiantati per CC (15,16).
Infine la steatosi che scompare durante la progressione della NAFLD è un altro punto di evidenza che mette in relazione la CC con la NASH(14). La conseguenza di ciò è che se un paziente giunge alla nostra osservazione clinica nella fase in cui l’istologia evidenzia esclusivamente una fibrosi tipo 4, si decide per l’effettuazione di una biopsia epatica e non si hanno a disposizione gli elementi clinici o anatomopatologici per ricostruire il percorso clinico, sostanzialmente il paziente viene etichettato con la diagnosi di CC.
Le basi biologiche della prevalenza del sesso femminile e della scomparsa della SE nelle forme più avanzate di NAFLD non sono note(16); si stima che dal 30 al 70% delle CC rappresentino l’evoluzione di una precedente NASH e che dal 10 al 20% delle NASH (NAFLD tipo 3-4 di Matteoni) (17) evolvano in cirrosi (12).
La storia naturale della NASH-cirrosi è poco nota. Uno studio australiano conclude che la prognosi della NASH-cirrosi è simile o più favorevole della cirrosi HCV relata (18); inoltre un precedente studio francese riferiva che la CC nell’obeso si associa a più alta mortalità da cirrosi da HCV (19).
In conclusione la storia naturale della CC è probabilmente influenzata da fattori genetici e dal ritardo col quale la patologia viene sospettata nell’obeso. Una rara ma temuta complicanza è l’insufficienza epatica subacuta (20,21).
Ora quali sono le evidenze che ci sia un legame tra NAFLD ed Epatocarcinoma (HCC)? E ancora la NAFLD può essere considerata una condizione preneoplastica?
Le evidenze che anche l’HCC faccia parte dello spettro anatomo-clinico della NAFLD sono fondate su una forte base biologica (12); su case-reports e su studi casistici Asiatici (22),Europei(19,23) e Nordamericani (24).
Bugianesi e collaboratori hanno osservato che i malati con HCC insorto su CC rientrano nello stereotipo clinico-biologico della NASH (23). L’etiologia metabolica (NASH) rappresenterebbe il 4% dei casi HCC in Europa mentre sale al 15% nelle casistiche americane, nelle quali la NASH è causa di HCC solo seconda all’infezione HCV (24). La cosa interessante e di una certa importanza per il clinico è che questi pazienti con CC vengono meno sottoposti a sorveglianza per HCC rispetto ai cirrotici per esempio ad etiologia virale,per cui presentano alla diagnosi tumori di dimensioni maggiori e una minore eleggibilità alla terapia radicale (24).
Allo stato attuale non è del tutto chiaro se la NAFLD di per sé,anche in fase non cirrotica,comporti rischio di HCC o se questo sia legato solo alla presenza di cirrosi.
La NAFLD si associa a complicanze dopo resezioni e trapianto epatico?
La SE > 30% è un predittore indipendente di complicanze dopo epatectomia parziale (25,26).Una casistica della Mayo Clinic riporta una recidiva di steatosi post trapianto del 60% con una progressione a cirrosi del 12% (14). Si può quindi concludere che la NAFLD interferisce sfavorevolmente nel decorso post operatorio del paziente sottoposto a chirurgia trapiantologia.
I pazienti con NASH hanno un eccesso di mortalità?
Lo studio coorte di Matteoni che ha seguito per 10 anni pazienti con NAFLD ha documentato che quelli con NASH presentano un eccesso di mortalità correlata a patologia epatica rispetto a quelli con statosi (17).
COMPLICANZE EXTRAEPATICHE
Complicanze metaboliche e cardiovascolari sono facilmente prevedibili sulla base dell’IR sottesa alla NAFLD.
METABOLICHE
C’è concordanza in letteratura che i pazienti con alterazione degli enzimi epatobiliari aumentano il rischio di sviluppare diabete nel corso della sorveglianza (27,28,29).
ATEROSCLEROSI
La NAFLD può,analogamente a quanto noto per la sindrome metabolica, rappresentare un fattore di rischio cardiovascolare (16). Pazienti non obesi con NAFLD presentano un profilo di rischio cardiovascolare più grave di obesi con o senza NAFLD (30).
Un recente studio di Targher e collaboratori ha osservato che in 85 volontari non obesi selezionati a random, la presenza di NAFLD fa da ponte tra l’accumulo di grasso viscerale e lo spessore dell’intima valutata a livello carotideo (31).
NEOPLASIE EXTRAEPATICHE
Dal momento che sia la malattia diabetica che l’obesità aumentano il rischio di alcuni tipi di neoplasie tra cui colon-retto, pancreas e fegato (32,33), poco sorprende la segnalazione che pazienti con NAFLD presentano un aumentato rischio delle stesse neoplasie (34).
CONCLUSIONI
L’IR è capace di trainare tutto il decorso della NAFLD,dalla sua insorgenza fino alle sue complicanze epatiche e sistemiche.
Le prime rappresentano l’intero spettro comunemente osservato nelle epatopatie croniche di diversa etiologia e cioè dall’epatite cronica alla fibrosi,alla CC,all’HCC, all’insufficienza epatica subacuta,alla recidiva dopo trapianto.
Le seconde includono patologie metaboliche, vascolari e neoplastiche.
E’ necessario approfondire ulteriormente la storia naturale della NAFLD, ma quello che attualmente conosciamo conferma la necessità di diagnosticare e curare questa patologia con energie non inferiori a quelle riservate ad epatopatie croniche di altra etiologia (16).
BIBLIOGRAFIA
CONCLUSIONI DEL SIMPOSIO
Ci sono vari punti di questo convegno che vanno evidenziati:
-La NAFLD sta emergendo come la più comune epatopatia cronica nei Paesi industrializzati. E’ associata a IR ed è oggi considerata una manifestazione della Sindrome metabolica.
-E’ necessario sfatare la “erronea convinzione” che la NAFLD sia una condizione di scarso rilievo clinico e che pertanto ogni sforzo volto a diagnosticarla sia ingiustificato a fronte di una “patologia benigna e non evolutiva”.
-Negli ultimi anni si poi è compiuto un sostanziale progresso nella conoscenza delle alterazioni fisiopatologiche e molecolari che causano la SE. Sono stati scoperti numerosi fattori di trascrizione che controllano il metabolismo epatico dei lipidi. Questi studi forniscono nuovi approfondimenti sul legame tra SE, infiammazione, fibrosi e carcinoma e, suggeriscono nuove linee di ricerca in questa malattia in continuo aumento.
-La NAFLD è associata inoltre a molti dei fattori predittivi di patologia cardiovascolare presenti nella sindrome metabolica;per cui è lecito aspettarsi un aumento di eventi cardiovascolari.
Negli ipertesi vi è maggiore prevalenza di NAFLD rispetto ai controlli, inoltre IR e Iperinsulinemia sono presenti negli ipertesi.
L’infiammazione cronica e la disfunzione endotelaiale sono il comune denominatore dell’ipertensione, della NAFLD e di tutti gli aspetti della sindrome metabolica.
-Oggi è richiesta la comprensione dei meccanismi che conducono alla progressione della NASH,al fine di disegnare razionali strategie di prevenzione e trattamento per i pazienti che sono a rischio di sviluppare malattia avanzata. Dagli studi pubblicati negli ultimi anni,principalmente nel campo della resistenza insulinica e dello stress ossidativi,si è chiarito il ruolo dello squilibrio tra fattori pro-ossidanti e difese antiossidanti nell’evoluzione delle epatopatie croniche.
-Una particolare attenzione è stata posta,da qualche anno,da parte di numerosi ricercatori. Ci si è focalizzati infatti sulle proprietà terapeutiche di composti ad azione antiossidante, antinfiammatoria ed antifibrotica come ad esempio l’associazione tra silibina,fosfolipidi e vitamina E.
La prima linea di intervento rimane però,allo sato attuale,la perdita di peso o il cambiamento dello stile di vita,specie nei pazienti obesi o in soprappeso.
-I futuri clinici dell’Accademia Lancisiana, negli anni a venire, avranno senza dubbio il gravoso impegno non solo di tentare di definire in maniera più precisa l’epidemiologia della SE,ma anche di studiare i rapporti tra la SE, la NAFLD, la AFLD, la NASH e l’alimentazione o altre patologie emergenti quali il diabete, l’obesità e la malattia cardiovascolare.