La cross-reattività nell’allergia respiratoria

D. Schiavino, S.  Mezzacappa

Le allergopatie respiratorie sono secondarie all’interazione tra le IgE presenti sui mastociti a livello della mucosa respiratoria e gli allergeni inalati. Esse si distinguono in forme stagionali e forme perenni. Nella forma stagionale, detta anche pollinosi, la sintomatologia si manifesta periodicamente durante  la fioritura di determinate piante ed è dovuta all’inalazione di pollini. In Italia il 5-10% della popolazione è affetto da pollinosi. La diagnosi di allergia respiratoria, oltre che su un’accurata anamnesi, si fonda sull’esecuzione delle cutireazioni con gli estratti allergenici naturali e sul dosaggio delle IgE specifiche (RAST) per i suddetti allergeni. Negli anni gli estratti allergenici naturali sono stati progressivamente migliorati in termini di sensibilità, purezza e standardizzazione: ad oggi uno skin prick test o un RAST negativo per un allergene pollinico ha una sensibilità e un valore predittivo vicino al 100%. Tuttavia gli estratti naturali hanno un difetto intrinseco che non può essere eliminato: nella maggior parte dei casi ogni singolo estratto allergenico contiene diversi allergeni motivo per cui un test positivo non dà informazioni certe su quale di questi allergeni sia quello responsabile della sensibilizzazione. L’immunoterapia specifica rappresenta ad oggi l’unico trattamento eziologico nell’allergia respiratoria. Essa consiste  nella somministrazione di dosi crescenti dell’allergene specifico, al quale il paziente è allergico, con l'obiettivo di indurre la tolleranza e il miglioramento dei sintomi in seguito a future esposizioni. Le più recenti linee guida EAACI¹ consigliano di sottoporre a terapia iposensibilizzante specifica (TIS) tutti i pazienti allergici con sintomi di lunga durata e sufficientemente severi, tuttavia l’efficacia della TIS si basa sul presupposto che a ciascun paziente allergico sia somministrato l’allergene appropriato. A tal proposito l’allergologo può trovarsi in difficoltà nella prescrizione dell’immunoterapia specifica in un paziente che risulti sensibilizzato a diversi allergeni pollinici i cui periodi di fioritura spesso si sovrappongono: in questa situazione egli si troverà a dover far distinzione tra i pazienti poli-sensibili “veri” e i poli-sensibili “falsi”. Questo scenario, apparentemente ingarbugliato, affonda le sue radici nel fenomeno della cross-reattività, dovuto all’esistenza di proteine filogeneticamente conservate che mostrano epitopi omologhi verso cui possono cross-reagire le Ige ² .  L’allergologo, nella scelta della corretta immunoterapia specifica da somministrare al paziente deve tener presente che la maggior parte delle fonti allergeniche contiene un allergene maggiore che risulta sempre positivo nella sensibilizzazione primaria. A tal proposito è utile far ricorso alla cosidetta Component Resolved Diagnosis (CRD), definizione internazionale per indicare la diagnostica allergologica molecolare. Essa si fonda sugli allergeni ricombinanti, molecole prodotte tramite tecniche di clonazione del DNA e purificazione delle proteine. La diagnostica molecolare permette di fare una corretta diagnosi di sensibilizzazione primaria tramite il dosaggio di pochi ricombinanti principali tuttavia non bisogna mai tralasciare la storia clinica del paziente che rimane la pietra miliare nella valutazione allergologica.

La cross-reattività nelle allergie stagionali²

Per quanto riguarda le allergie respiratorie stagionali, la cross-reattività è in gran parte dovuta alla larga distribuzione nel regno vegetale dei panallergeni, proteine, strutturalmente simili, distribuite all’interno di fonti allergeniche di diversa natura  (pollini, acari,muffe, peli di animali). Tra i più importanti panallergeni vanno annoverati le polcalcine, le profiline e la PR-10.  Le polcalcine rappresentano una famiglia di proteine leganti il calcio presenti nei pollini di quasi

tutte le piante. Un paziente sensibilizzato alle polcalcine risulta spesso sensibilizzato a molti estratti pollinici (ad es. è molto conosciuta la cross-reattività tra la polcalcina  Phl p 7 delle graminacee e la

 polcalcina Ole e 3 dell’ olivo). Phl p 7 e Bet v 4 sono buoni markers di sensibilizzazione alle polcalcine in pazienti che presentano sensibilizzazioni multiple ³. La profilina e la PR-10 ⁶ sono proteine presenti all’interno di fonti allergeniche polliniche ed alimentari. Esse sono proteine sensibili al calore e alla digestione gastrica, motivo per cui sono in grado di scatenare manifestazioni cliniche prevalentemente localizzate al cavo orale in seguito all’ingestione di alimenti che le contengono: tali manifestazioni sono conosciute come sindrome allergica orale. La profilina contenuta negli alimenti è in grado di cross-reagire con i pollini (in particolare betulla e graminacee): infatti circa il 10-20% dei pazienti con pollinosi risultano sensibilizzate alla profilina. Phl p 12 e Bet v 2 sono buoni markers di sensibilizzazione alle profiline in pazienti con    sensibilizzazioni multiple. Alla famiglia delle profiline appartiene l’Hev b 8, un allergene minore del lattice: una sensibilizzazione nei confronti di questa molecola può spiegare l’insorgenza di reazioni avverse in seguito all’ingestione di alimenti vegetali cross-reagenti con esso (banana, ananas, melone, kiwi, castagna etc.) . Per quanto riguarda la famiglia delle PR-10 (proteine omologhe della Betv1, allergene maggiore della betulla) è da segnalare che un’elevata percentuale di pazienti con allergia alla betulla risulta sensibilizzata nei confronti di alimenti vegetali in grado di cross-reagire con tale polline: tra tali alimenti annoveriamo la nocciola, la mela, l’arachide, etc.

I principali allergeni gruppo-specifici delle fonti allergeniche polliniche a cui far riferimento nella scelta dell’allergene per l’immunoterapia specifica sono indicati nella tabella 1. Ad esempio, un soggetto allergico ai pollini di due famiglie botaniche differenti (graminacee e olivo) può essere un “vero” polisensibile se possiede le IgE specifiche rivolte contro gli allergeni specifici delle diverse famiglie; oppure potrebbe avere una sensibilizzazione “madre” nei confronti di un determinato gruppo (ad esempio le graminacee) e una sensibilizzazione secondaria alle profiline, che giustificano la positività ai test con estratto di olivo. E’ evidente come nel primo caso sarebbe giustificata la prescrizione di una multi-terapia per graminacee e olivo mentre nel secondo caso il paziente andrebbe trattato con una immunoterapia specifica solo per le graminacee.

La cross-reattività nell’allergia ai micofiti²

L’enolasi e la manganese superossido dismutasi sono i principali allergeni cross-reattivi rinvenuti nei micofiti. L’enolasi è responsabile dei fenomeni di cross-reattività tra Cladosporium herbarum, Alternaria spp, Candida albicans, Aspergillus Fumigatus e Penicillium citrinum ⁴ .  La manganese superossido dismutasi rappresenta l’allergene maggiore dell’Aspergillus Fumigatus ed è in grado di  cross-reagire con enzimi omologhi di Saccharomyces cerevisiae e con Hev b 10, proteina del lattice. I principali allergeni gruppo-specifici per i micofiti sono: Alt a 1 per Alternaria spp, Asp f 1 per Aspergillus spp e Cla h 8 per Cladosporium herbarum [tabella 2].

La cross-reattività nell’allergia agli acari²

E’ universalmente riconosciuta una spiccata cross-reattività sia tra gli allergeni del gruppo 1                  (Der p 1 e Der f 1) sia tra gli allergeni del gruppo 2 (Der p 2 e Der f 2) ed Euroglyphus maynei (Eur m 2). Va inoltre segnalata la cross-reattività tra le tropomiosine Der p 10 e Der f 10 (panallergeni presenti negli invertebrati) e allergeni omologhi presenti in crostacei, molluschi, vermi (Anisakis) e insetti (ad es. scarafaggio). Nel caso dell’allergia agli acari la presenza di IgE specifiche contro gli allergeni del gruppo 1 o del gruppo 2 (Der p 1, Der f 1, Der p 2, Der f 2) viene considerata marker di sensibilizzazione primaria [tabella 2].

La cross-reattività nell’ allergia al pelo di animali²

Nell’ambito dell’allergia al pelo di animali è segnalata l’esistenza di cross-reazioni dovuti alle albumine, allergeni minori presenti in gatto (Fel d 2), cane (Can f 3), mucca (Bos d 6), cavallo (Equ c 3), maiale (Sus e Pig serum) e roditori. Come conseguenza di ciò, pazienti sensibilizzati all’albumina possono risultare positivi agli skin prick test o al RAST per diversi mammiferi ⁵ . La presenza di IgE specifiche verso i principali allergeni specie-specifici (es. Fel d 1, Can f 1 ecc) viene considerata marker di sensibilizzazione primaria [tabella 2].

Tabella 1. Principali allergeni gruppo-specifici delle fonti allergeniche polliniche

Tabella 2. Principali allergeni gruppo-specifici nell’allergia ai micofiti, dermatofagoidi e derivati epidermici

Bibliografia:

1)      Alvarez-Cuesta E, Bousquet J, Canonica GW et al: Standards for practical allergen-specific immunotherapy. Allergy. 2006;61 Suppl 82:1-20.

2)      Asero R: Component-resolved diagnosis-assisted prescription of allergen-specific immunotherapy: a practical guide. Eur Ann Allergy R E V I E W Clin Immunol VOL 44, N 5, 183-187, 2012.

3)      Wopfner N, Dissertori O, Ferreira F, et al: Calcium-binding proteins and their role in allergic diseases. Allergy Clin N Am 2007;27: 29-44.

4)      Ferreira F, Hawranek T, Gruber P, et al: Allergic cross-reactivity: from gene to the clinic. Allergy 2004; 59: 243-67.

5)      Cabanas R, Lopez-Serrano MC, Carreira J et al: Importance of albumin in cross-reactivity among cat, dog, and horse allergens. J Investig Allergol Clin Immunol 2000; 10: 71-7.

6)      Asero R: Plant food allergies: a suggested approach to allergen-resolved diagnosis in the clinical practice by identifying easily available sensitization markers. Int Arch Allergy Immunol. 2005 Sep;138(1):1-11. 

Servizio di Allergologia ed Immunologia Clinica, Policlinico “A. Gemelli. Per la corrispondenza:Prof. Domenico Schiavino, Dott.ssa Simona Mezzacappa