“LUPUS E RENE”

M. Rosa, S. Di Giulio

L’interessamento renale in corso di Lupus Eritematoso Sistemico (LES) è molto frequente. In oltre il 60% dei pazienti affetti da LES il rene è il principale organo colpito; il coinvolgimento renale è presente al momento della diagnosi dal 25 al 50% dei casi e si sviluppa nell’arco del primo anno dalla diagnosi in circa il 50% dei casi. Il danno renale è associato ad un elevato rischio di morbilità e mortalità. Sebbene la prognosi dei pazienti affetti da Nefrite Lupica (NL) sia progressivamente migliorata negli ultimi decenni, grazie all’impiego dell’associazione di steroidi e di agenti immunosoppressori, la sopravvivenza continua ad essere inferiore a quella dei pazienti con LES senza coinvolgimento renale.  In assenza di interessamento renale la sopravvivenza a 20 anni è intorno all’82%, mentre scende al 61% in presenza di coinvolgimento renale. Studi recenti riportano lo sviluppo di uremia nel 6-25% dei pazienti dopo un follow-up di circa 10 anni.

Le manifestazioni cliniche della NL sono molto variabili potendo essere rappresentate solo da proteinuria lieve e asintomatica o nel range nefrosico (nel 45-65% dei casi) associata o meno alla presenza di ematuria (emazie dismorfiche) e/o cilindri ematici o granulomatosi al sedimento urinario (sedimento urinario attivo), per quanto riguarda le alterazioni della funzione renale quest’ultima può essere conservata ma possono aversi anche  alterazioni della funzionalità renale lievi fino a quadri di glomerulonefrite caratterizzati dalla perdita  rapidamente progressiva del filtrato glomerulare. Non vi è una assoluta correlazione fra le manifestazioni cliniche renali e i segni sierologici di attività del LES. Esistono diversi quadri istologici di NL. Ad una stessa manifestazione clinica possono corrispondere diversi quadri istologici renali con possibilità di sovrapposizione fra le varie classi istologiche. La biopsia reale è fondamentale per la diagnosi le indicazioni prognostiche, la scelta terapeutica, la gestione, e il follow-up dei pazienti con NL. La  classificazione  della NL basata sulle alterazioni istologiche rilevate al microscopio ottico, alla immunofluorescenza e al microscopio elettronico  secondo i criteri della Società Internazionale di Nefrologia e la Società di Patologia Renale  identifica sei classi istologiche maggiori: Classe I- Mesangiale minima, Classe II- Mesangiale proliferativa, Classe III-Proliferativa  Focale, Classe IV- proliferativa diffusa, a sua volta suddivisa in  proliferativa diffusa segmentale (IV-S) e proliferativa diffusa globale (IV-G); classe V- Membranosa; Classe VI- Sclerosi  avanzata (Tab. I).

TABELLA I - Classificazione della Nefropatia Lupica abbreviata secondo la Società Internazionale di Nefrologia /Società di patologia renale (ISNIRPS) anno 2003*

* Si deve indicare il grado (lieve, moderato, severo) di atrofia tubulare, l’infiammazione e la fibrosi interstiziale, la severità dell’aterosclerosi e delle altre lesioni vascolari.

L’istologia renale condiziona la scelta terapeutica. Nelle forme di NL non proliferative (Classe I, Classe II) generalmente i pazienti assumono solo i farmaci necessari per la cura dei sintomi sistemici. Il motivo di ciò è dato dalla scarsa gravità di queste forme. Questi pazienti devono comunque essere seguiti soprattutto in caso di positività dei test sierologici per rilevare l’eventuale incremento della proteinuria, la comparsa di sedimento attivo e/o l’aumento della creatininemia che suggerirebbero la trasformazione verso forme istologiche più severe. Le nefriti proliferative invece possono portare a danni molto gravi, la loro cura deve essere pronta e intensa con due obiettivi principali: fermare le lesioni acute, impedire l’evoluzione delle lesioni croniche. Pur essendo in genere meno gravi le nefriti proliferative focali vengono curate con la stessa intensità delle forma diffuse, perché la gravità delle lesioni è comunque presente in entrambe le forme ed i danni acuti e progressivi devono essere evitati. Inoltre una forma di nefrite focale può trasformarsi facilmente in diffusa se non adeguatamente curata. Il trattamento della NL Membranosa deve essere basato sulla gravità del danno. Pazienti con membranosa con livelli “subnefrosici” di proteinuria e tasso di filtrazione glomerulare preservato, hanno una buona prognosi renale. Un recente studio che ha utilizzato i dati prevenienti dal” Euro-Lupus Nephritis Trial (ELNT)” ha evidenziato come la proteinuria a 12 mesi è il miglior outcome renale  della risposta individuale a lungo termine. Nella NL Classe VI nella quale vi è sclerosi avanzata in più del 90% dei glomeruli non si ha beneficio da terapie aggressive con immunosoppressori. Recenti studi hanno inoltre evidenziato come la presenza di fibrosi interstiziale, glomerulosclerosi, atrofia tubulare, NL di Classe IV e la presenza di “crescents” all’istologia renale rappresentino outcome renali negativi. La biopsia renale permette inoltre di diagnosticare altre lesioni istologiche che possono essere presenti nel LES: nefrite tubulointerstiziale acuta (spesso associata al danno glomerulare), malattie vascolari (microangiopatia trombotica , vasculite , sindrome da anticorpi antifosfolipidi), LES indotto da farmaci, la  “podocitopatia”, ed inoltre la presenza di malattie non direttamente correlate al LES (ad esempio diabete) .

L’esame istologico renale permette di effettuare una diagnosi di certezza nei casi di pazienti con malattia renale e diagnosi dubbia di LES come in caso di proteinuria lieve o nefrosica non associata a sedimento urinario attivo o segni sierologici di LES.E’ quindi necessario effettuare La biopsia renale quanto più precocemente possibile e in tutti i pazienti affetti da LES con l’evidenza di un coinvolgimento renale anche se minimo come in caso di sedimento urinario attivo (ematuria dismorfica, cilindri) e/o proteinuria > 500 mg/24h e/o deterioramento della funzione renale.  L’utilità di ripetere la biopsia renale dipende in parte dalle lesioni istologiche alla prima biopsia, in considerazione della possibilità della variazione delle caratteristiche istologiche che può essere osservata nel corso della malattia e in maniera più frequente per le forme non proliferative alla prima biopsia. La ribiopsia è indicata nei casi di proteinuria persistente, incremento della creatininemia durante il trattamento o in caso di sviluppo di sedimento urinario attivo in pazienti con precedente diagnosi di NL non proliferativa. In questi casi la ribiopsia può essere particolarmente utile per instaurare tempestivamente, se indicato, un trattamento più aggressivo. L’approccio terapeutico per la NL deve essere messo a punto quindi sulla base di un approfondito inquadramento realizzato sui dati di laboratorio e sulle lesioni istologiche in quanto una delle caratteristiche è l’estrema variabilità della presentazione clinica ed istologica a cui corrisponde una diversa prognosi. Come per qualunque patologia, il trattamento ideale della NL dovrebbe garantire il massimo di efficacia ed una bassa tossicità. Considerando che i farmaci oggi disponibili causano nel breve e nel lungo termine molteplici effetti collaterali, è necessario evitare un trattamento eccessivo nelle forme lievi mentre si devono riservare schemi terapeutici “aggressivi” nella forme gravi. Gli schemi terapeutici attualmente in uso sono efficaci nell’indurre la remissione nel 60-80% dei pazienti con le forme più gravi di NL, le forme proliferative focali e diffuse, ed è noto che il raggiungimento della remissione è associato ad una buona prognosi renale. Tuttavia, nessuna strategia terapeutica si è dimostrata in grado di prevenire le riacutizzazioni renali ed extrarenali che rappresentano una caratteristica di questa malattia. Le riacutizzazioni renali, ed in particolare quelle caratterizzate da un peggioramento della creatininemia, possono causare la perdita di nefroni che si traduce nel lungo termine nella perdita della funzione renale. Lo sviluppo delle conoscenze della complessa patogenesi del Lupus ha accelerato lo studio e l’utilizzo di nuovi immunomodulatori biologici che diversamente dagli effetti complessivi degli immunosoppressori convenzionali, interferiscono con specifiche vie responsabili della risposta patologica autoimmune.

BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE

·         Bihl GR, Petri M, Fine DM: Kidney biopsy in lupus nephritis: look before you leap Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 1749-1752

·         Cervera R, Khamisashta MA, Font J, et al: European Working Party on Systemic Lupus Erythematosus. Morbidity and mortality in systemic lupus erythematosus during a 10-yearperiod: a comparison of early and late manifestations in a cohort of 1,000 patients. Medicine 2003; 82: 299-308.

·         Dall’Era M: Predictors of long-term renal outcome in Lupus Nephritis Trials: Lessons learned from the Euro-Lupus Nephritis Cohort. Artritis Rheumatol. 2015 Jan 20

·         Giannico G, Fogo AB: Lupus Nephritis: Is the Kidney Biopsy Currently Necessary in the Management of Lupus Nephritis? Clin J Am Soc Nephrol See comment in PubMed Commons below2013; 8(1):138-45

·         Haas M, Rastaldi MP, Fervenza FC: Histologic classification of glomerular diseases: clinicopathologic correlations, limitations exposed by validation studies, and suggestions for modification. Kidney Int. 2014;85:779-93.

·         Houssiau FA, Vasconcelos C, D’Cruz D, et al: Early response to immunosuppressive therapy predicts good renal outcome in lupus nephritis: lessons from long-term follow-up of patients in the Euro-Lupus Nephritis Trial. Arthritis Rheum 2004; 50: 3934-40.

·         Moroni G, Quaglini S, Gallelli B, et Al.: The long- term outcome of 93 patients with proliferative lupus nephritis. Nephrol Dial Transplant 2007; 22 (9):2531-9.

·         Ponticelli C: New therapies for lupus nephritis. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1(4): 863-8. Epub 2006 Jun 14.

·         Seshan S, Jennette C: Renal disease in Systemic Lupus Erythematosus with emphasis on classification of Lupus Glomerulonephritis. Arch Pathol Lab Med 2009; 133: 233-248

·         Weening JJ, D'Agati VD, Schwartz MM et al: The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol. 2004; 15(2):241-50.

Dr Margherita Rosa

UOC Nefrologia Dialisi Diabetologia e Trapianto

AO S CamilloForlanini

Roma