Stimolazione cerebrale profonda del nucleo subtalamico nella malattia di Parkinson
Dr Pantaleo Romanelli , Neurochirurgia Funzionale,IRCCS Neuromed, Pozzilli
L'esatto meccanismo d'azione della stimolazione cerebrale profonda è, ad oggi, sconosciuto. Si ritiene che la stimolazione del nucleo subtalamico produca una inibizione dei suoi neuroni, che induce a cascata una riduzione dell'output eccitatorio verso il pallido interno e la pars reticolata della sostanza nera, una ridotta inibizione del talamo ed un incremento della facilitazione talamo-corticale con conseguente ripristino del normale equilibrio tra segnali eccitatori ed inibitori del circuito corteccia-gangli basali-corteccia, alterato nei pazienti parkinsoniani per il deficit di dopamina striatale. E' verosimile che l'effetto della stimolazione possa essere diverso sul soma e sull'assone del neurone. Sul soma si verificherebbe un effetto inibitorio, legato alla genesi di potenziali di membrana inibitori o più verosimilmente alla attivazione delle terminazioni gabaergiche afferenti al nucleo subtalamico e provenienti dal pallido esterno e dallo striato. L'assone verrebbe invece eccitato, come confermato da una serie di studi che rilevano un incremento dell'output dalle strutture stimolate. Questo si verificherebbe in particolare per le intensità di stimolazione sopraliminari, mentre quelle sottoliminari avrebbero un effetto inibente sia sul soma che sull'assone. La stimolazione ad alta frequenza è inoltre in grado di regolarizzare il pattern di scarica dei neuroni dei gangli della base .
Selezione dei pazienti
La selezione dei pazienti rappresenta un momento cruciale per il buon esito dell’intervento. Devono essere soddisfatti tre requisiti fondamentali.
1. Diagnosi di Malattia di Parkinson
2. Assenza di disturbi psichiatrici e di deficit cognitivi rilevanti
3. Assenza di controindicazioni generali all'intervento
Affinchè la diagnosi di malattia di Parkinson sia ragionevolmente certa, è necessario che il paziente abbia seguito un accurato iter diagnostico strumentale e di laboratorio al fine di escludere cause secondarie di parkinsonismo o sindromi parkinsoniane atipiche. La RMN dell'encefalo, la scintigrafia cerebrale con I123-iofuplane, i test di risposta in acuto e cronico alla L-Dopa sono esami imprescindibili per la formulazione di una diagnosi corretta.
Controindicazioni:
a. atrofia cerebrale significativa
b. pregressa emorragia od infarto cerebrale
c. malformazioni vascolari
d. ipertensione arteriosa significativa
e. insufficienza epatica e renale
f. terapia anticoagulante cronica
E’ necessario che il paziente sia adeguatamente informato dei rischi della procedura, delle complicanze dell'intervento; deve essere inoltre consapevole che il follow-up post chirurgico prevede numerose visite soprattutto nei primi mesi, necessarie per trovare la giusta combinazione dei parametri di stimolazione
Impianto degli elettrodi
I fase: Montaggio del casco stereotassico
Viene montato un casco stereotassico con il quale il paziente verrà successivamente sottoposto ad esame RMN e TC. La base del casco deve essere parallela rispetto alla commissura antero-posteriore.
II fase: RMN stereotassicao
Vengono acquisite immagini pesate in T1, T2, T1 con mdc, IR. Il nucleo subtalamico può essere identificato nelle immagini pesate in T2 e IR. Esso è localizzato anteriormente e lateralmente al nucleo rosso.
III fase: TC stereotassica
Viene eseguita una TC che deve comprendere i punti di riferimento del casco stereotassico.
IV fase: Fusione TC-RM ed elaborazione delle immagini
Un elaboratore dotato di uno specifico software fonde le immagini ed identifica la posizione del nucleo subtalamico, sfruttando anche le coordinate di un atlante cerebrale (Schaltenbrand e Wahren).
V fase: Monitoraggio neurofisiologico intraoperatorio ed
impianto
Il monitoraggio neurofisiologico intraoperatorio è finalizzato ad individuare con la massima precisione il nucleo subtalamico. L'attività dei suoi neuroni è caratterizzata da “spikes” larghe ed asimmetriche ad alta frequenza (circa 35Hz) modificabili dai movimenti passivi e dal tremore. Tale attività, in corrispondenza della quale si registra anche il migliore beneficio clinico, valutato tramite le modificazioni della rigidità in primis e poi del tremore e della bradicinesia, è differenziabile da quella delle altre regioni. Una volta registrata l'attività del nucleo subtalamico, si procede alla macrostimolazione con l'elettrodo da impiantare. Una volta confermato il beneficio clinico, si posiziona in via definitiva l'elettrodo
VI fase: posizionamento della batteria
L'elettrodo viene collegato tramite uno speciale cavo ad una batteria posizionata in genere a livello sottoclaveare.
Parametri di stimolazione
Sono tre: la intensità, la durata e la frequenza.
Si possono variare tutte, ma l'efficacia clinica è assicurata da frequenze di stimolazione alte, pari o superiori a 130Hz. La durata più favorevole è di 60 microsecondi, mentre l'intensità viene aumentata gradualmente fino ad ottenere il miglioramento clinico. In genere le intensità di stimolazione efficaci sono comprese tra 1,5 e 3,5V. Intensità maggiori determinano spesso effetti collaterali a fronte di un beneficio clinico trascurabile.
L'elettrodo viene attivato alcune settimane dopo l'intervento, al fine di far esaurire l'effetto microlesivo determinato dal posizionamento dell'elettrodo stesso.
Bisogna studiare i singoli contatti per valutarne l'efficacia e gli effetti collaterali, e selezionarne uno per la stimolazione in cronico. Tale valutazione viene fatta mediante stimolazione monopolare, aumentando progressivamente l'intensità di stimolazione .
Il primo parametro clinico da valutare è la rigidità. Questo parametro si modifica secondo un rapporto temporale fisso con la stimolazione, in genere nell'arco di un minuto, e una diminuzione della rigidità indica un buon effetto anche sugli altri disturbi.
Un secondo sintomo target è il tremore, ma la sua valutazione è più difficile; inoltre esso può variare anche nell'arco di settimane o mesi. L'effetto sulla bradicinesia può non essere immediatamente percepibile, potendo comparire anche dopo giorni.
Per ogni contatto è necessario stabilire la finestra terapeutica, compresa tra la minima intensità di stimolazione in grado di assicurare un beneficio clinico significativo e la minima intensità di stimolazione che determina effetti collaterali. Maggiore è la finestra terapeutica, migliore è l'efficacia dell'elettrodo. Ciascun elettrodo presenta quattro contatti, denominati 0-1-2-3. La scelta fra una stimolazione monopolare o bipolare va fatta tenendo conto delle condizioni motorie e della combinazione che garantisce la migliore efficacia. La stimolazione bipolare offre il vantaggio di una minore diffusione della stimolazione essendo il campo elettrico più ristretto. La durata della batteria è di circa 3 anni, ma varia in rapporto alla frequenza ed intensità degli stimoli applicati.
Risultati clinici
Dalla vastissima letteratura emersa negli ultimi cosi come dall' esperienza personale ( oltre 150 pazienti ) risulta che l' intervento di stimolazione cerebrale profonda bilaterale del nucleo subtalamico induce:
1. una drastica riduzione delle fluttuazioni motorie
2. una drastica riduzione delle discinesie
3. una riduzione significativa del dosaggio di levodopa, che si mantiene anche nei follow-up a lungo termine
4. la stimolazione induce un miglioramento delle condizioni motorie e dell’autonomia delle attività di base a breve termine, mentre a lungo termine il beneficio si riduce( verosimilmente a causa della progressione della malattia)
5. il miglioramento delle condizioni motorie è legato soprattutto alla riduzione del tremore, della rigidità e della bradicinesia
6. I pazienti con Parkinson giovanile presentano una migliore risposta. In linea generale, l' efficacia dell' intervento sembra ridursi con l' eta'.
Nel complesso la stimolazione del nucleo subtalamico rappresenta una importante alternativa terapeutica per i pazienti parkinsoniani in fase avanzata di malattia. Questi pazienti presentano spesso fluttuazioni motorie frequenti e discinesie invalidanti, con marcata riduzione della autonomia nelle attività quotidiane. La terapia orale, nonostante ripetuti aggiustamenti e varie combinazioni di farmaci, non risulta spesso in grado di controllare queste manifestazioni. La terapia chirurgica rappresenta in questi casi l'unica possibilità concreta di migliorare lo stato motorio dei pazienti. La stimolazione del nucleo subtalamico migliora le condizioni motorie, riduce le fluttuazioni motorie, attenua significativamente ed in alcuni casi elimina le discinesie, riduce il quantitativo di levodopa necessario al paziente.