QUADRI CLINICI E DIAGNOSI DIFFERENZIALE
TERAPIA E PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
C. Perrone
La sarcoidosi, tradizionalmente descritta come patologia “ rara”, può viceversa definirsi meglio “…una malattia relativamente comune dei polmoni e di altri organi, difficile da caratterizzare con precisione…più frequente tra i 20 ed i 29 anni…”1
Queste brevi righe sottolineano bene, più che una bassa prevalenza di malattia, una capacità ancora scarsa di inquadrarla da un punto di vista clinico-diagnostico.
Va considerata intanto la molteplicità di organi potenzialmente coinvolti, a parte il polmone. Non a caso a cavallo tra fine 800 e primi del 900 tre dermatologi (Besnier in Francia, Boeck in Norvergia e Shaumann in Svezia) diedero inizio alla storia moderna della sarcoidosi 2, partendo da ciò che videro e riscontrarono a livello cutaneo appunto, pur intuendo la natura sistemica della malattia.
Oggi sappiamo bene che la sarcoidosi e’ una patologia infiammatoria cronica, ad eziologia ancora non nota, caratterizzata da infiltrati granulomatosi non necrotizzanti che possono interessare ogni organo ed apparato 3. Un coacervo di interrelazioni tra cellule e citochine, innescato verosimilmente da antigeni possibilmente inalati su un substrato genetico predisposto, che può comportare infiammazione fino alla disfunzione dell’organo coinvolto.
Polmoni e basse vie aeree ma anche alte vie respiratorie e cute dunque, ma anche linfonodi, occhi, reni, cuore, apparato gastro intestinale e fegato, ossa, sistema nervoso, apparato riproduttivo…. Va tenuta presente la possibilità di coinvolgimento di ogni organo, anche nei casi paucisintomatici od asintomatici del tutto. Ripartendo dall’antico concetto di Celso di infiammazione e dei suoi elementi cardinali (tumor, rubor, dolor, calor e functio lesa), l’analisi clinica deve essere mirata ad appurare proprio la presenza di eventuale compromissione funzionale, intervenendo laddove questa diventi significativa.
I segni ed i sintomi che dovrebbero indirizzare il clinico verso una diagnosi di sarcoidosi sono piuttosto aspecifici 4-5. Peraltro il 50% dei casi ed oltre non manifesta alcun sintomo. Può esservi un’insorgenza insidiosa di tosse, usualmente secca, astenia, febbre o febbricola, calo ponderale, dolore toracico (per lo più mediano, retrosternale), noduli cutanei dolorosi, usualmente sulle gambe, tumefazione dolorosa delle caviglie, dolore oculare e/o visione offuscata; i linfonodi polmonari ed intratoracici risultano quasi sempre coinvolti.
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Il coinvolgimento preminente è quello dell’apparato respiratorio (90% dei casi); segue quello linfonodale, pressoché costante a livello intratoracico, e periferico fin nel 75% dei casi; variabili sono il coinvolgimento di apparato gastrointestinale, milza e fegato (epatite granulomatosa, antrite granulomatosa) e quello oculare (10-80% dei casi); poi quello cutaneo (eritema nodoso, papule, lupus pernio, 20-30% dei casi) cardiaco (pericardite, miocardite, fino al 20% dei casi), renale (5-20% dei casi) e neurologico (neuropatia centrale periferica, leptomeningite, 5-15% ).
E’ dunque importante la raccolta di un’anamnesi attenta procedendo ad un accurato esame obiettivo a livello toracico (cuore e polmoni), addominale (fegato, milza ed apparato gastrointestinale) e delle stazioni linfonodali superficiali.
Esami da effettuarsi nel paziente giunto per una valutazione iniziale sono:
-esami ematici di funzionalità epato-renale, incluse calcemia e calciuria delle 24 h, quest’ultima spesso alterata anche nelle fasi iniziali di malattia, fin nel 30% dei casi; l’ACE può risultare aumentato e, seppure aspecifico, può dare un indice dello stato di attività della parotologia; il QUANTIFERON test TB GOLD consente di agirare lo stato di anergia riscontrato nella intradermoreazione di Mantoux
-la radiografia standard del torace in due proiezioni
-l’ECG ed , in caso di aritmie, l’ECG Holter delle 24h
-la spirometria globale con DLCO
-la fibrobrocnoscopia con BAL e studio delle sottopopolkazioni linfocitarie 8rapporto H/S aumentato nella sarcoidosi in fase di attività)
-visita specialistica oculistica.
La radiografia del torace è l’unico esame radiologico strettamente raccomandato, non essendovi viceversa una indicazione standard ala esecuzione di TAC ad alta risoluzione, scintigrafia polmonare e PET TAC.
Inoltre la radiografia del torace è tuttora universalmente associata, per quanto con alcune limitazioni, alla stadiazione di malattia 6:
-il 5-10% dei pazienti presenta al momento della diagnosi un a radiografia negativa (stadio 0)
-il 45-65% dei pazienti mostra una linfoadenopatia ilare bilaterale (spesso un aumento maggiore dei linfonodi in sede paratracheale destra: nel 75% di tali paziente la linfoadenopatia ilare regredisce entro i primi tre anni, mentre nel 10% persiste per 10 anni o più ) (stadio 1).
-il 25-30% circa dei casi presenta una linfoadenopatia ilare bilaterale ed opacità reticolari parenchimali (più spesso nei lobi superiori) . Nel 66% di questi pazienti le lesion regrediscono spontaneamente, mentre nei rimanenti possono progredire o restare stabili. Normalmente i pazienti in questo stadio hanno una sintomatologia lieve o moderata: tosse, dispnea, febbre e/o affaticabilità. (stadio 2).
- il 15% circa dei pazienti presenta opacità reticolo-nodulari senza linfoadenopatie ilari si riscontrano nel ; le opacità sono distribuite prevalentemente nei lobi superiori (stadio 3).
-una bassa percentuale di pazienti presenta opacità reticolo-nodulari con evidenza di perdita di volume polmonare, distribuite elettivamente nei lobi superiori. Possono ritrovarsi anche adenopatie con brochiectasie da trazione, calcificazioni, cavitazioni o formazioni cistiche, fibrosi. (stadio 4).
Resta ferma l’indicazione ad un riscontro bioptico a suffragare la diagnosi di sarcoidosi, a fronte del concomitante sospetto di altre patologie severe, inclusi tumori maligni (in particolare linfomi, linfangite carcinomatosi).
La diagnosi deve cioè scaturire dalla convergenza di elementi clinici e radiologici, supportati dal riscontro bioptico di flogosi cronica granulomatosa epitelioideo gigantocellulare non necrotizzante, escludendo altre cause di malattia granulomatosa.
Infatti altre patologie granulomatose (tubercolosi in primis, ma anche brucellosi, infezioni micotiche, alveolite allergica estrinseca, silicosi, vasculiti ANCA associate…possono presentare quadri clino-anatomo-patologici simili a quelli della sarcoidosi, ed un accurata analisi microbiologici risulta indispensabile.
Meritano un discorso a parte alcuni quadri ritenuti patognomonici: la sindrome di Loefgren (febbre, linfoadenopatia ilare bilaterale, rigonfiamento delle caviglie, eritema nodoso), la sindrome di Heerfordt febbre uveoparotidea, o la presenza di segni distintivi alla scintigrafia con Ga 67 marcato (segno del Panda, con coinvolgimento delle ghiandole parotidi e lacrimali, e segno del Lambda, con capètazione paratracheale destra ed ilare bilaterale.
Tutto ciò premesso, deve essere considerato che nonostante tutto attualmente la diagnosi di sarcoidosi è una diagnosi di esclusione, che non può giammai ritenersi assolutamente certa 7
Di fronte ad un paziente più anziano di 40 anni, con calo ponderale maggiore del 10%, crepitazioni all’auscultazione toracica, linfonodi dolorabili, QUANTIFERON test TB-GOLD positivo o linfoadenopatia ilare nettamente asimmetrica alla radiologia del torace, la diagnosi deve essere messa in discussione.
La decisione di intraprendere un trattamento, ancora oggi poco standardizzato, essenzialmente corticosteroideo, a dosaggi piuttosto elevati (circa 0,6 mg/kg die di prednisone, max comunque 40 mg/die) e per periodi prolungati, deve essere intrapresa solo dopo un attenta valutazione dei benefici attesi a fronte delle possibili complicanze, nell’ottica del “primum non nocere”..
Va tenuto presente che in oltre la metà dei pazienti si assiste ad una regressione spontanea del quadro; una fibrosi persistente si verifica nel 25% di casi, spesso sintomatica ma non progressiva; una progressione di malattia con andamento cronico avviene in circa il 25% dei casi, talora fatale nel 5% dei pazienti (per complicanze cardiache o polmonari). Sono predittori di prognosi favorevole l’insorgenza con eritema nodoso, uno stadio 1 alla radiografia del torace, un quadro asintomatico; viceversa sono predittori di prognosi peggiore il lupus pernio, il coinvolgimento cardiaco, neurologico e/o osseo, e la nefrolitiasi.
E’ consigliabile quindi attendere laddove i sintomi siano lievi, poichè la malattia frequentemente si risolve o rimane stabile, trattenendosi dall’instaurare una terapia per 3-6- mesi, se possibile, avvalendosi di FANS per l’eritema nodoso od il dolore alle caviglie e di steroidi inalatori per la tosse secca. Trattare in caso di sintomi polmonari persistenti, severi o ingravescenti, con corticosteroidi orlai. Resta controverso il trattamento di pazienti asintomatici con progressione radiologica di malattia.
Il trattamento va viceversa iniziato prontamente in caso di compromissione di funzioni critiche: uveite acuta, coinvolgimento del Sistema nervosa centrale , ipercalcemia sintomatica o nefrite interstiziale, meningite, convulsioni, disfunzione ipofisaria/ipotalamica, disfunzione miocardica e/o aritmie, lesioni sfiguranti del volto….
Alla luce di quanto esposto, la maggior parte dei pazienti (>75%) richiedono solo un trattamento sintomatico con FANS ; circa il 10% necessita di trattamento per malattia extratoracica, e solo il 15% debve essere trattato per patologiua polmonare persistente.
Tra tutti gli immunosoppressori, il methotrexate è sttao l’unico in grado di sostituire lo steroide, ed è il poiù frequentemente usato come risparmiatore di steroidi.
Chlorochina ed idrossiclorochina sono stati usati con successo per lesioni cutanee., ipercalcemia, neurosarcoidosi e lesioni ossee. La clorochina si è mostrata efficace anche nel trattamento della sarcoidosi polmonare cronica.
L’infliximab appare particolarmente indicato nella terapia del lupus pernio (lesion sfiguranti del volto) , neurosarcoidosi sarcoidosi polmonare .
Il rituximab è un anticorpo monoclonale diretto all’antigentìne di superficie cellulare dei linfociti B, e molti case report e serie di casi hanno propsettato una sua efficacia nel trattamento della sarcoidosi.
BIBLIOGRAFIA:
1) Fraser Muller Colman Parè DIAGNOSI DELLE MALATTIE DEL TORACE. VERDUCI EDITORE 2003: 1513-1564
2) H. W. Barber TWO CASES OF BOECK’S SARCOID (Benign Lymphogranuloma of Schaumann.) TREATED BY INTRAMUSCOLAR INJECTIONS OF SODIUM MORRHUATE Proc R Soc Med. 1927 Feb; 20(4): 347–349.
3) Carmelo Raimondi Alfonso Maria Altieri Marcello Ciccarelli Salvatore D’antonio Mario Giuseppe Alma ESPERIENZA DI UN AMBULATORIO DELLA SARCOIDOSI ANNALI DEGLI OSPEDALI SAN CAMILLO E FORLANINI 2009 11(4)
4) S Michael C. Iannuzzi, M.D., Benjamin A. Rybicki, Ph.D., and Alvin S. Teirstein, M.D. SARCOIDOSIS
N ENGL J MED 2007; 357:2153-2165
5) Anthony O'Regan, MD; and Jeffrey S. Berman, MD SARCOIDOSIS ANN INTERN MED 2012; 156 (9) ITC 5-1
6) Rajesh Sharma, MD*; Randeep Guleria, DM; Anant Mohan, MD; Chinmoyee Das, MBBS Scadding Criteria for Diagnosis of Sarcoidosis: Is There A Need For Change? Chest. 2004;126(4_MeetingAbstracts):754S.
7) bUAUG man RP1, Culver DA, Judson MA A concise review of pulmonary sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Mar 1;183(5):573-81.
8) Marc A Judson Advances in the diagnosis and treatment of sarcoidosis F1000Prime Rep2014, 6:89
Dott. Claudio Perrone u.o.c. bRONCOPNEUMOLOGIA E tisiologia, Az. Osp. san camillo – forlanini