Oncologia medica- Chemioterapia, ormonoterapia e terapia biologica

Anna Maria Parisi

 

Il carcinoma mammario è la neoplasia più frequente nel sesso femminile, è una
neoplasia eterogenea e spesso è una malattia sistemica fin dall’inizio.

L’incidenza della neoplasia è in progressivo aumento ma la mortalità è ridotta grazie
all’evoluzione delle indagini strumentali, delle modalità chirurgiche e delle terapie sempre
più efficaci.

La biologia molecolare ha individuato il profilo genico di almeno 4 sottotipi di tumore
mammario : “Luminal A-B;HER-2 + ; Triplo negativo”, pertanto la terapia del carcinoma
mammario ovvero dei carcinomi mammari si arricchisce di giorno in giorno di nuovi
chemioterapici e di agenti biologici mirati al tipo di neoplasia individuato.

La determinazione dei fattori prognostici-predittivi (ER-PgR-Ki67-CerbB-2 neu) ci
permette di classificare la categoria di rischio e la successiva scelta della strategia
terapeutica sia nella fase adiuvante che nella neo-adiuvante e nella fase metastatica .

Prevale l’endocrino terapia quando l’espressione dei recettori ormonali è alta, l’indice di
proliferazione è bassa e HER-2 non amplificato

L’iperespressione di HER-2 impone trattamento chemioterapico in associazione a CT o
ad endocrinoterapia in tutte le fasi della malattia .

La chemioterapia in tumore HER-2 non iperespresso viene indicata quando gli altri fattori
prognostici-predittivi sono sfavorevoli .

Chemioterapia adiuvante, razionale : distruzione di eventuali foci di cellule
neoplastiche che precocemente si sono staccate dalla neoplasia primitiva e che
potenzialmente possono colonizzare altri organi .

Obiettivo è la guarigione della paziente.

I farmaci più usati sono le antracicline in associazione a uno o due farmaci

(AC/EC—FAC/FEC— AT/ET --- TC –TAC )

o in forma sequenziale con Taxani .(AC.Taxano; FEC.Taxano )


In presenza di neoplasia HER-2pos. Trastuzumab viene usato dopo le antracicline in
associazione con i Taxani e protratto per un anno complessivo .


Chemioterapia neo-adiuvante, razionale :

riduzione di neoplasia monofocale per aumentare la possibilità di una chirurgia
conservativa inizialmente candidata a mastectomia radicale- Obiettivo è la remissione
patologica completa della neoplasia, assenza cioè di elementi neoplastici sia a carico
della ghiandola mammaria che dei linfonodi ascellari.

Gli schemi terapeutici sono gli stessi che si adottano nella CT adiuvante, la terapia
rappresenta un test di chemio-sensibilità in vivo della neoplasia, pertanto la lesione viene
monitorata a livello clinico-strumentale dopo i primi 3-4 cicli per il proseguimento della
strategia medico-chirurgica .


Chemioterapia nella fase metastatica, razionale :

Migliorare la qualità della vita, riducendo le lesioni secondarie e i sintomi ad esse
correlate

La scelta del trattamento chemioterapico rispetto all’endocrinoterapia è valutata in
rapporto all’intervallo libero da malattia (<2anni), alla localizzazione in organi vitali e alla
non- risposta ad un primo trattamento ormonale .Quando è possibile è utile rivalutare
istologicamente l’immuno-fenotipo -

In neoplasia HER-2 pos. La terapia con anticorpo monoclonale (Trastuzumab) associata a
chemioterapia è da considerarsi di prima scelta con chemioterapici sequenziali di 1a e 2a
linea fino a progressione .Le associazioni più frequenti sono con Taxani /Navelbine
/Capecitabina /Gemcitabina .

Può essere considerata una opzione terapeutica l’associazione Trastuzumab + Inibitore
Aromatasi nelle pazienti anziane o in presenza di malattia non aggressiva HER-2 e
ER/PgR : pos.

In progressione di malattia in corso o dopo Trastuzumab è indicata la terapia con una
piccola molecola che inibisce in maniera reversibile EGFR e HER-2 (Lapatinib)

Nella pratica clinica lo schema usato è in associazione con Capecitabina

Lapatinib + Capecitabina fino a progressione e/o intolleranza .


In neoplasia HER-2 :neg . :i chemioterapici più usati sono rappresentati da :

Antracicline liposomiali in monoterapia o in associazione a Ciclofosfamide .

Anticorpo Monoclonale :Bevacizumab + Paclitaxel .

Navelbine e/o Capecitabina .

Di recente sono utilizzati due nuovi farmaci :

- Nab-paclitaxel : formulazione di paclitaxel legato all’albumina in nanoparticelle .


(utilizzato in monoterapia in 2a linea)

- Eribulina :inibitone non taxano dei microtubuli .
- (utilizzato in monoterapia dalla 3a linea in poi )


Ormonoterapia, razionale :

Contrastare l’attività degli estrogeni nelle neoplasie mammarie che esprimono recettori
ormonali per Estrogeno e/oProgesterone (ER e/oPgR +)-

L’interferenza si può ottenere per competizione recettoriale ( Tamoxifen) o per inibizione
della produzione di estrogeni dagli androgeni per via enzimatica con gli inibitori
dell’aromatasi -

ER e PgR sono fattori predittivi di risposta all’ormonoterapia; più è alta la percentuale
dell’espressione recettoriale,maggiore è la probabilità di una buona risposta
all’ormonoterapia .

Ormoterapia adiuvante in pre-menopausa :

Tamoxifen x 5 anni, associato o meno a LH-RHa (anche 5 anni)

Ormonoterapia adiuvante in post-menopausa : Inibitori Aromatasi (AI)

strategia upfront : AI ( anastrozolo- letrozolo ) x 5 anni

strategia swich : Tamoxifen x 2-3 . AI x 3-2 anni

strategia exetend: Tamoxifen x 5 anni .AI per 5 anni


Ormonoterapia in malattia metastatica :

pre-menopausa : LH-RHa+AI :anastrozolo o letrozolo . exemestane

( se Tamoxifen in adiuvante)

post-menopausa : AI :anastrozolo-letrozolo-exemestane ( se TAM in adiuvante)

Fulvestrant (se AI o TAM in adiuvante )


Terapie a bersaglio molecolare :

Trastuzumab - Bevacizumab – Lapatinib --

Trastuzumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato che ha elevata
affinità di legame alla proteina HER-2 e blocca la trasduzione del segnale proliferativo
all’interno della cellula-

Nel 20-30% dei tumori mammari la proteina HER-2 è iperespressa sulla superficie delle
cellule neoplastiche in quantità elevata

Nel carcinoma mammario HER-2 positivo Trastuzumab deve essere somministrato:

in adiuvante e neoadiuvante :

sequenziale a CT con antracicline, in associazione a taxano e proseguito per un anno
complessivo .

In associazione a RT complementare all’intervento

In fase metastatica : Trastuzumab viene somministrato in associazione a chemioterapici
fino a progressione e/o intolleranza .

Le associazioni più frequenti sono con Paclitaxel /settimanale- con Navelvine –con
Capecitabina – con Gemcitabina – con Carboplatino –

Nel corso di trattamento con Trastuzumab è necessario il monitoraggio periodico della
funzionalità cardiaca (ecocardiogramma con FEV )

Controindicazione al Trastuzumab un valore di FEV<50% e storia di cardiopatia
ischemica .


Bevacizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che blocca il VEGF, impedisce la
formazione di nuovi vasi sanguigni nel tumore limitandone l’accrescimento .

Indicato in fase metastatica in tumori HER-2 : neg . -in associazione a Paclitaxel in 1a
linea metastatica .


Lapatinib è una piccola molecola che impedisce in maniera reversibile l’attività tirosin-
.chinasi dell’ EGFR e dell’HER-2 .

Indicato in fase metastatica in associazione a Capecitabina in tumori HER-2 pos. che
vanno in progressione dopo Trastuzumab associato a chemioterapici di 1a-2a linea-

Indicato in fase metastatica in associazione con un inibitore dell’aromatasi in pazienti
HER-2 e ER/PGR pos. non candidabili a chemioterapia -




Anna Maria Parisi
Direttore UOSD Oncologia della mammella
Azienda Ospedaliera San Camillo-Forlanini .Roma