ASPETTI CLINICI DELLA STEATOSI EPATICA
Leone Nauri
UOC Epatologia (Direttore Prof. F. Soccorsi)
Azienda Ospedaliera San Camillo Forlanini - Roma
Il progressivo aumento del numero di obesi nella popolazione generale ha reso la steatosi eptica una emergenza globale nei paesi occidentali ed asiatici. Gli obesi sviluppano insulino resistenza e sindrome metabolica. La conseguenza, in una grande maggioranza di tali individui, e`lo sviluppo di una steatosi epatica, che, nel tempo puo` progredire verso la steatoepatite e la cirrosi (1,2). Nonostante la consapevolezza della sua frequenza, i medici la ricercano di rado per la mancanza di un test di screening semplice e sicuro, visto che la biopsia, che e` il gold standard per la diagnosi e` una indagine invasiva, costosa e non priva di rischi.
La steatosi epatica viene tradizionalmente classificata come alcoolica e non alcoolica e le due situazioni non possono essere distinte dal punto di vista istologica, ma solo da quello anamnestico.
Il quadro istologico della steatosi epatica non alcoolica (NAFLD) e` caratterizzato da steatosi o da steatoepatite, e la grande maggioranza di pazienti con NAFLD hanno la sindrome metabolica. Obesita` e diabete sono i due piu` importanti fattori di rischio per lo sviluppo della NAFLD (3,4,5,6,7,8,9) Nei pazienti con BMI > 25 vi e` una progressivo aumento di percentuale di sviluppo di tale quadro istologico con percentuali progressivamente crescenti di steatoepatite e cirrosi in rapporto all`aumento della BMI.
La NAFLD rappresenta pertanto uno spettro di quadri istologici che vanno dalla steatosi, alla steatoepatite ed alla cirrosi in pazienti che non abbiano consumato alcoolici in quantita` ritenute tossiche e valutate come < di 20gr/die per la donna e 30 gr/die per l`uomo. Vi e` in realta` una grande discussione sull`ammontare di alcol da considerare sicuro in pazienti obesi e pertanto questa situazione rimane controversa.
Incidenza e prevalenza della NAFLD non sono noti vista la difficolta` di diagnosi senza biopsia, ma probabilmente e` la piu` comune malattia epatica nei paesi sviluppati. La possibilita` di evolvere verso la steatoepatita (NASH) e la cirrosi rimane controversa ed il numero di pazienti che svilupperanno cirrosi a causa di tale
situazione non e` ancora noto.
La diagnosi di NAFLD è una diagnosi di esclusione.
I pazienti si presentano alla nostra osservazione per il riscontro occasionale di alterazione degli enzimi epatici o, ai test di imaging, di steatosi.
n La diagnosi di NAFLD richiede:
n presenza di inclusioni lipidiche negli epatociti
n assenza di una storia di eccessivo introito alcolico: < 20 gr/die nella donna e < 30 gr/die nell’uomo.
La steatosi epatica è inoltre un quadro di comune riscontro in numerose patologie.
Altre cause di danno epatico debbono essere escluse da anamnesi, l’esame fisico, tests sierologici:
n epatite virale
n Emocromatosi
n epatite autoimmune
n epatopatie colestatiche croniche
n deficit di alfa-antitripsina
n malattia di Wilson
n Epatite da farmaci
La obesità e la steatosi peggiorano l’ outcome di tali patologie ed i farmaci usati per il trattamento delle comorbidità e per perdere peso possono provocare danno farmacologico. Inoltre la prevalenza dei calcoli di colesterolo è aumentata nei pazienti con BMI elevata ed ulteriormente aumentata da una dieta ipocalorica o da by-pass chirurgici. Sebbene la NAFLD possa riscontrarsi in pazienti con peso normale, si riscontra in generale negli obesi. Studi condotti da Wanless e Lenz hanno documentato la associazione NAFLD/NASH con la obesità ed il diabete.. In una serie di autopsie non selezionate di 351 patienti non alcoolisti, la steatosi veniva riscontrata nel 70% dei pazienti obesi, la NASH nel 18,5% di pazienti marcatamente obesi e la fibrosi nel 13,8% (con percentuali doppie rispetto ai pazienti magri).
La NAFLD dipende da una complessa interazione fra fattori genetici e fattori ambientali, ma mentre il contributo di questi ultimi come la dieta e lo stile di vita sono stati studiati e riconosciuti, lo studio dei fattori genetici è insufficiente e non dimostrato. Studi su famiglie con numerosi membri con NAFLD non hanno dimostrato una chiaro pattern ereditario (Struben et al Am J Med 2000)
Tuttavia poiché diabete ed obesità, che sono fattori di rischio per la NAFLD, hanno una certa familiarità, è probabile che fattori genetici abbiano un ruolo importante nella NAFLD
In rapporto alle cause dobbiamo distinguere una NAFLD primitiva dalla NAFLD secondaria. Questultima deve essere esclusa in quanto presenta prognosi e trattamento differenti.
Le cause di NFLD secondaria sono conseguenti a diversi fattori:
a) nutrizionali (nutrizione parenterale totale, rapido calo ponderale, digiuno patologico,by-pass chirurgico intestinale)
b) farmaci (steroidi, estrogeni, tamoxifene, metotrexate, zidovudina, amiodarone, asa, tetracicline e.v., didanosina, cocaina, perexelina, ipervitaminosi A, diltiazem)
c) funghi velenosi (amannita phalloides, lepiota)
d) tossine (derivati del petrolio, fosforo, tossina del bacillus cereus)
e) metaboliche (lipodistrofie, disbetalipoproteinemia, M. Di Weber-Christian, M. Di Wolman, steatosi acuta gravidica, sindrome di Reye,malattia infiammatoria cronica)
f) altro (HIV, diverticolosi del piccolo intestino con contaminazione batterica).
I pazienti con NAFLD/NASH in genere non hanno alcuna sintomatologia specifica e, come in tutte le malattie croniche, il sintomo più frequente è la astenia, inoltre non vi è correlazione fra il grado di astenia e la gravità della patologia.E’ stata proposta la correlazione fra obesità, sleep-apnea sindrome e peggioramento della IR(insulino resistenza). Talvolta è presente prurito; ascite ed anasarca non si sviluppano a meno che non sia già presente cirrosi.
All’esame obiettivo la obesità è il sintomo dominanate, si puo` riscontrare ipertensione, nel 50% circa dei casi è presente epatomegalia.
Riassumendo le manifestazioni cliniche della NAFLD sono aspecifiche e debbono essere ricercate sui pazienti che possono sviluppare tale condizione (obesita, sindrome metabolica, diabete).
Nel caso si riscontri steatosi può essere utile lo studio inverso (ricercare e fare diagnosi di diabete dopo un riscontro all`imaging di steatosi epatica!).
La diagnosi di NAFLD si basa su due criteri:
1) Stabilire la presenza di steatosi epatica (o steatoepatite)
2) Stabilire la natura non alcoolica della malattia.
La biopsia epatica è il gold-standard per la diagnosi. Sfortunatamente essendo una indagine invasiva, costosa e non priva di rischi ( in particolare negli obesi) non è adatta a tutti i soggetti.
Tali limitazioni hanno portato alla ricerca di surrogati diagnostici (test di laboratorio ed imaging).
Il dosaggio delle ALT viene usato come test di screening per la NAFLD con numerosi problemi legati alla sua specificità, sensitività e valore predittivo.
n Il valore delle ALT può essere completamente normale in pazienti con grado avanzato di steatoepatite e persino di fibrosi e cirrosi.
n Il grado di alterazione non si correla con il danno istologico.
n Un problema è quello del cut-off usato
n Se mettiamo come valore soglia >43U/L troviamo valori alterati nel 4,8% (m); 1,7% (f); se il cut-of viene portato a >30U/L (m) e > 19U/L (f)la prevalenza di valori anormali aumenta in maniera notevolissima 12,2% m e 14% f
n La sensibilità e la specificità delle ALT è stata studiata su pazienti sottoposti ad intervento chirurgico e si è dimostrata con cut-off >40U/L una sensibilità del 45% ed una specificità del 100% per la steatosi mentre per la steatoepatite la specificità si riduce al 65%
n Se si espandono i test diagnostici alle gammagt ed alla fosfatasi alcalina la sensibilità viene incrementata (53%) per la steatosi mentre la specificità viene ridotta al 75% per la steatosi ed al 34% per la NASH.
Comunque i valori di ALT sono sempre <250 e valori più elevati devono far sospettare altre patologie alternative o aggiuntive.
In conclusione il rapporto ALT:AST e` solitamente inferiore ad 1 (può invertirsi in presenza di cirrosi). Gli enzimi tendono a non correlare affidabilmente con l’istologia epatica e l’intero spettro della patologia può osservarsi in pazienti con NAFLD che presentano normali enzimi epatici.
Inoltre i livelli di ferritina sono elevati nel 20-50% dei pazienti e una elevata saturazione della transferrina (>55%) è presente nel 5-10%, sono stati identificati autoanticorpi nel 23-36% dei pazienti con NAFLD e sono associati con una fibrosi più avanzata ma il loro significato non è certo.
Inoltre le malattie associate alla obesità sono numerose e potenzialmente mortali:diabete, ipertensione, iperlipemia e malattie cardiovascolari, e le complicanze della obesità e la obesità stessa sono aggressivamente bersaglio della terapia farmacologica (agenti ipoglicemizzanti, ipolipemizzanti, antiipertensivi ed antiobesità). Per cui un problema clinico comune è quello di un individuo obeso con complicanze multiple e con terapie multiple ed anomalie dei test epatici e` quello di: distinguere un danno epatico da farmaci da un danno epatico da obesità e quindi decidere se ,continuare i trattamenti, sostituire i farmaci o sospendere i trattamenti.
QUADRI CLINICI
n La NAFLD è solitamente asintomatica
n Possono essere riferiti astenia e fastidio in ipocondrio destro
n La maggioranza dei pazienti (56-79%) sono in soprappeso (BMI>25Kg/m2) e un terzo presentano sindrome metabolica
n I pazienti magri (BMI<25Kg/m2) usualmente hanno almeno un fattore di rischio metabolico
n Può essere presente epatomegalia
n Rari i segni di epatopatia cronica e/o cirrosi
NAFLD ed Epatite C.(10,11,12,13,14,15)
La epidemia di NAFLD e la elevata incidenza di epatite C ha reso la coesistenza di tali patologie un riscontro frequente nella pratica epatologica. Solo recentemente comunque si è cominciato ad osservare come la presenza di steatosi in pazienti affetti da epatite cronica da virus C è associata a aumento di incidenza di fibrosi e da ridotta risposta alla terapia interferonica. Inoltre la epatite C genotipo 3 si associa a steatosi epatica. E’ stato dimostrato che ciò è in parte dovuto ad un effetto citopatico diretto del virus ma in parte è legato ad un aberrante segnale di trasduzione della insulina nel fegato di tali soggetti.( Scintani Y et al. Direct involvement of virus C in the development of IR: Gastroenterology 2004).
E’ stata recentemente documentato come la presenza di NAFLD in pazienti affetti da epatite C impatta negativamente con la percentuale di risposta virologica conseguente alla terapia antivirale.
Fattori associati alla NAFLD.
La associazione fra NAFLD ed Iron overload continua ad essere dibattuta.
Alcuni studi hanno riscontrato che il 22-62% dei p. con NAFLD hanno evidenza in tale senso,(George DK et al Gastroenterology 1998); mentre altri negano tale associazione. (Angulo et al Hepatology 1999; Younossy et al Hepatology 1999)
Uno studio che comparava la presenza di NAFLD e mutazioni HFE avrebbe dimostrato una mggiore incidenza in pazienti con NAFLD ( Bonkovsky HL et al J hepatol 1999).
Sono necessari studi ulteriori per quantificare, se esiste un tale rapporto
NAFLD in pazienti con trapianto epatico(16,17,18)
La prevelenza di NAFLD nella popolazione ha reso il problema della steatosi epatica un fattore importante che colpisce il fegato del donatore e l’outcome del ricevente.
Molti studi hanno dimostrato che la NASH recidiva nel fegato trapiantato con una fibrosi che si sviluppa rapidamente.
Pazienti trapiantati per cirrosi criptogenetica sviluppano steatosi fino al 100% dei riceventi mentre la NASH si sviluppa in meno del 10% dei casi.
La disfunzione dell’organo trapiantato è comunque relativamente rara a causa della steatosi. In conclusione la steatosi è comune nel fegato trapiantato ma non riduce significativamente la funzionalità dell’organo nella maggior parte dei pazienti.
I fattori di rischio responsabili della NAFLD se presenti possono colpire l’organo trapiantato.
NAFLD nella obesità patologica (19,20,21,22)
La obesità patologica si accompagna a steatosi nell’80% dei casi e nel 30% si associa a steatoepatite. Inoltre:
1) Vi è una comparsa o peggioramento della steatoepatite in seguito a rapida perdita di peso
2) Il rischio di sviluppare steatoepatite o anche insufficienza epatica subacuta è frequente in seguito ad interventi di by-pass digiunoileale
3) Il 95% dei pazienti sottoposti a by-pass digiunoileale sviluppa steatosi entro un anno.
4) Sembra minore l’effetto negativo sulla funzione epatica nel by-pass gastrico rispetto al digiunoileale anche se la steatoepatite è stata descritta in conseguenza di entrambi gli interventi.
5) Dopo l’intervento in un primo momento vi è un miglioramento della steatosi ed un peggioramento del quadro infiammatorio
Nel tempo, dopo l’intervento, la istologia migliora insieme con la riduzione della insulino resistenza e della anomalie metaboliche associate.
NAFLD nella popolazione pediatrica.(23,24,25,26)
La obesità, il fattore di rischio predominante associato a steatosi epatica, è comune nella popolazione pediatrica: 25-30% in età fra 6 e 12 anni; 7-10% in età fra 12 e 17 anni.
Nel 50-60% dei ragazzi obesi si riscontra steatosi.
Uno studio su 650 fegati sottoposti a biopsia per varie cause sono risultati 14 casi di steatoepatite e fibrosi.
La presentazione clinica della NAFLD nella popolazione pediatrica non sembra discostarsi da quella dell’adulto. Le conseguenze sono in rapporto con la durata della malattia
Se non si corre ai ripari con campagne di prevenzione la NAFLD pediatrica avrà un grande impatto sulla salute pubblica vista la crescente prevalenza di obesi in età pediatrica.
NAFLD e CIRROSI CRIPTOGENETICA
Molti pazienti con cirrosi criptogenetica presentano fattori di rischio metabolici per NAFLD ed e` probabile che rappresentino casi di NAFLD non riconosciuta in precedenza (la steatosi epatica può non essere più presente quando compare cirrosi.)
MANAGEMENT DELLA NAFLD
n Lo scopo del trattamento è:
n rallentare la progressione della NAFLD
n prevenire la morbilità e la mortalità correlate alla malattia epatica
n Comunque, poiché la progressione di malattia è lenta e l’entità della morbilità e mortalità correlata alla malattia è incerta, non è ancora. chiaro quale tipo di paziente potrà trarre più beneficio dal trattamento
n La maggior parte dei trias terapeutici finora effettuati sono stati:
n non controllati
n di breve durata
n senza end-point istologici
Effetto della riduzione del peso corporeo
n Nei p. obesi con NASH la terapia è stata diretta alla riduzione del peso corporeo ed alla gestione del metabolismo glucidico e lipidico.
n La riduzione del peso corporeo > 10% provoca generalmente una regressione della steatosi ed un miglioramento degli enzimi epatici alterati.
n La rapida perdita di peso corporeo può avere un effetto avverso a breve termine sulla istologia epatica (progressione della fibrosi, aumento della infiammazione portale e comparsa di insufficienza epatica).
n Il mantenimento della normalizzazione del peso corporeo porta alla regressione istologica della fibrosi e della cirrosi.
Silverman et al AM J Clin Path 1995
Dixon et al Hepatology 2004
Luicks et al Diabetes Metab 2000
n Un rapido calo ponderale da diete a basso contenuto calorico (<500 Kcal al giorno) o da bypass digiuno-ileale dovrebbe essere evitato a causa del rischio di peggioramento dell’infiammazione e della fibrosi
n Un obiettivo ragionevole è la perdita del 10% del peso corporeo in un periodo di circa 6 mesi
Terapia farmacologica.
Sono stati usati numerosi farmaciper il trattamento della NAFLD, tra questigli antiossidanti, la vitamina C ed E, gli epatoprotettori, l'acido ursodesossicolicoe la metformina.
Dei 3 trials randomizzati e controllati verso placebo disponibili, nessuno ha mostrato un convincente miglioramento istologico con le varie terapie studiate rispetto al placebo.
Inoltre si sono usatila
pentossifillina(inibitore del TNF-alfa, la atorvastatina (usata in pazienti con
NASH ed iperlipemia)che sembra aver migliorato il livello di transaminasi in
studi non controllati, ma non e' stato mai dimostrato un beneficio istologico.
(Il rischio di epatotossicità da statine non sembra aumentato in pazienti
con aumento non spiegato delle transaminasi, presumibilmente dovuto a NAFLD)
In un trial controllato e randomizzato con probucol - agente ipolipemizzante e antiossidante - i livelli di aminotrasferasi miglioravano significativamente nel gruppo trattato rispetto al placebo
La silimarina sembra ridurre la progressione della fibrosi
Studi pilota con betaina e losartan hanno rivelato miglioramento istologico e biochimico, sebbene i campioni fossero piccoli (meno di 10 partecipanti).
La metformina ha mostrato promesse in piccoli trials mentre sono in corso studi randomizzati con maggior numero di pazienti.
I PPAR. (27,28,29)
La insulino resistenza è presente molto prima della comparsa clinica del diabete, ed è spesso accompagnata da obesità (in particolare viscerale). La resistenza delle cellule adipose malfunzionanti all’effetto antilipolitico della insulina porta alla elevazione del livello plasmatico dei FFA (acidi grassi liberi). Ciò provoca di conseguenza insulino resistenza nel fegato e nel muscolo scheletrico con conseguente ridotto uptake di glucosio ed aumentata gluconeogenesi. Le cellule adipose producono una eccessiva quantità di citochine proinfiammatorie (TNF-alfa, interleukina-6, resistina) che inducono ulteriore IR, infiammazione, aterosclerosi ed adiponectina.
La obesità che caratterizza tale stato si associa spesso a NASH
I ligandi sintetici dei PPARgamma sono di particolare interesse nel trattamento della insulino resistenza (Diabete di tipo 2). Tale proprietà sembra attribuibile all’effetto diretto dagli agonisti dei PPAR sul metabolismo lipidico nel tessuto adiposo ed all’effetto secondario sul metabolismo glucidico e lipidico nel fegato e nel muscolo scheletrico.
Gli agonisti dei PPARgamma promuovono la differenziazione degli adipociti e l’uptake e lo stoccaggio dei FFA nel tessuto sottocutaneo piuttosto che in quello viscerale. Questo riduce gli FFA circolanti con conseguente riduzione della IR.
Inoltre gli agonisti dei PPARgamma riducono i livelli di TNFalfa con conseguente miglioramento della sensibilità all’insulina.
I tiazolidinedioni sono agonisti dei PPARgamma e si sono dimostrati importanti nel management della IR e del NIDDM.
Si sono dimostrati promettenti in studi pilota in pazienti con NASH (l’aumento di peso sembra un preoccupante effetto collaterale)
Il primo agonista PPAR-gamma - il troglitazone - è stato ritirato dal commercio per rari ma gravi casi di epatotossicità , ma studi con il pioglitazone ed il rosiglitazone hanno dimostrato che la tossicità non è un effetto di classe di tali farmaci.
Tutta questa classe di farmaci provoca aumento di peso, edema ed iperlipoproteinemia.
A causa della ritenzione liquida la NYHA (New York heart association) non ne raccomanda l’uso nei cardiopatici di classe III e IV. Nonostante ciò tali farmaci sono entrati in uso nei diabetici e nei cardiopatici.Una recente coorte di studi ha dimostrato la assenza di aumento di mortalità da scompenso cardiaco in cardiopatici e diabetici.
I tioglitazoni di seconda generazione - rosiglitazone e pioglitazone - sembrano essere più sicuri
Il loro uso è attualmente controindicato in presenza di epotopatia attiva !!!
A causa della mancanza di evidenze
attuali l’uso di tali farmaci nella NAFLD
non può ancora essere raccomandato al di fuori di studi clinici.
Trapianto epatico
Il trapianto epatico può essere necessario se si sviluppa cirrosi con le sue complicanze di insufficienza epatica e carcinoma epatocellualare.
Il 3% circa di tutti i trapianti in Nord America sono eseguiti per NAFLD in stadio terminale sebbene questa cifra non includa pazienti con cirrosi criptogenetica o quelli non idonei per il trapianto a causa delle comorbidità correlate alla resistenza insulinica
La
recidiva della steatosi dopo il trapianto è comune
(60 – 100 % dei riceventi), con progressione verso la steatoepatite in un terzo
dei casi
Follow-up
Monitorare i pazienti con NAFLD è difficile poiché gli enzimi epatici tendono a migliorare indipendentemente dal miglioramento o peggioramento della fibrosi inoltre possono essere necessarie diverse decadi di monitoraggio prima che si sviluppino le complicanze.
Il follow-up dovrebbe interessare pazienti che presentano fattori di rischio per malattia avanzata
CONCLUSIONI
La NAFLD è comune e la sua prevalenza è in aumento con l’incremento di incidenza di diabete e obesità, una minoranza di pazienti con NAFLD, particolarmente quelli con NASH e diabete, sono a rischio di complicanze epatiche quali cirrosi ed HCC.La mortalità globale sembra essere maggiore tra i pazienti con NAFLD rispetto alla popolazione generale, probabilmente a causa dei fattori patogenetici sottostanti come l’insulino-resistenza.
Il trattamento è limitato al calo ponderale, esercizio fisico e controllo dei fattori di rischio metabolico.
Siamo in attesa di una farmaco-terapia efficace ma diversi agenti promettenti sono all’orizzonte.
Be fit or be sick: PPAR are down the road
Desvergne B.2004, Center for Integrative Genomics
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