Policitemia Vera
M. Montanaro
La Policitemia Vera (PV) è una patologia malattia appartenente alle Neoplasie Mieloproliferative.
Secondo la classificazione WHO 2008 (1) la PV viene definita da:
1. Hb > 16,5 g/dl (F), 18,5 g/dL (M)
2. Presenza della mutazione JAK2 V617F
1. Diminuzione dei valori di Eritropoietina
2. Presenza di colonie eritroidi spontanee
3. Incremento della cellularità midollare (Eritroide, granulocitaria e megacariocitaria)
La diagnosi si basa sulla presenza di 2 criteri maggiori ed 1 criterio minore o sul 1° dei criteri maggiori e 2 criteri minori.
L’età mediana di insorgenza, nelle principali casistiche, è di circa 60 anni.
La PV è lievemente più frequente nel sesso maschile (55%).
L’incidenza della PV è di circa 2,1 casi per 100.000 ab/anno (2).
L’esame obiettivo è spesso completamente negativo; nel 40% dei casi è presente splenomegalia (di norma lieve-moderata)
La malattia è spesso asintomatica e viene diagnosticata a seguito di esami di laboratorio occasionali; quando presenti, i sintomi consistono in prurito (spesso a seguito di contatto con l’acqua), cianosi eritromelalgia, vertigini, tinnito.
Talora la PV viene diagnosticata in occasione di un ricovero per episodi trombotici arteriosi (prevalenti) o venosi (2).
Patogenesi: dovuta alla mutazione V 617F nell’esone 14 o ad altre mutazioni nell’esone 12 del gene codificante per JAK2, proteina di membrana non recettoriale associata ad EPOR (il recettore per l’eritropoietina).La mutazione JAK V617F è presente in circa il 95% dei casi di Policitemia Vera; quelle nell’Esone 12 nel 5% dei casi; le mutazioni avvengono a livello della cellula staminale ematopoietica (2).
JAK2 mutato risulta costitutivamente attivato, determinando così l’attivazione delle cascate tirosino-chinasiche che determinano una espansione autonoma, afinalistica e non controllata della proliferazione e differenziazione dei precursori eritropoietici EPO-sensibili, quali BFU-E e CFU-E.
Il processo proliferativo, innescato e mantenuto dalle mutazioni di JAK2, presenta quindi le caratteristiche fondamentali della proliferazione neoplastica, da cui la definizione di Neoplasie Mieloproliferative.
La identificazione delle mutazioni e la diffusa disponibilità di tecniche di PCR consentono attualmente di formulare con certezza la diagnosi di Policitemia Vera e quindi di operare una diagnosi differenziale cruciale dal punto di vista clinico, prognostico e terapeutico con le altre patologie caratterizzate da eritrocitosi.
La diagnosi differenziale si pone con le eritrocitosi non neoplastiche che si suddividono in secondarie o primitive geneticamente determinate.
Le secondarie sono conseguenti ad ipossiemia cronica (Broncopneumopatie ostruttive e restrittive, cardiopatie congenite o acquisite, Sleep Apnea Syndrome), alla presenza di carbossiemoglobina (dovuta al legame irreversibile dell’HB con il monossido di carbonio contenuto nel fumo di sigaretta nella “Smoker’s Polycythemia”), dalla anomala produzione di Eritropoietina (malattie renali, malformazioni artero-venose cerebellari, neoplasie renali, pancreatiche, epatiche ed ovariche); le primitive geneticamente determinate sono dovute ad emoglobinopatie ad alta affinità per l’ossigeno, alle alterazioni geneticamente determinate dei meccanismi di “oxygen sensing” ed alle alterazioni strutturali del recettore per l’Eritropoietina (EPO-R) (3).
Nell’anamnesi dei Pazienti con PV è presente, in circa il 20/25% dei casi, un episodio trombotico, più frequentemente (60-70% dei casi) arterioso (prevalentemente cerebrovascolare e/o coronarico); tra gli episodi venosi particolarmente gravi sono quelli a carico del distretto splacnico (vena porta, vene sovraepatiche, sistema venoso mesenterico) che spesso insorgono in età giovanile (4).
Aspettativa di vita: il paziente con PV ha una aspettativa complessivamente inferiore rispetto a quanto atteso per controlli omogenei per sesso ed età (2 ).
La riduzione della aspettativa di vita è dovuta essenzialmente a 3 distinti fattori, che rappresentano le più frequenti cause di morte: il rischio trombotico aumentato, la trasformazione in Mielofibrosi ed in Leucemia Mieloide Acuta, l’insorgenza di seconde neoplasie non ematologiche.
Sulla base dei principali fattori predittivi di trombosi nel follow-up (Età > a 60 anni, trombosi anamnestiche) la PV viene distinta in PV a Basso Rischio (Eta< 60 anni, assenza di trombosi anamnestiche) e ad Alto Rischio (Età≥60 anni e/o pregresse trombosi) (5).
Terapia della Policitemia Vera: si fonda su 3 cardini, quali la salassoterapia, la terapia antiaggregante, la terapia citoriduttiva.
La salassoterapia con target in livelli di Htc < 42% nelle donne e <45% negli uomini ha dimostrato di ridurre in modo significativo la frequenza degli episodi trombotici (6); la terapia antiaggregante ha mostrato le stesse potenzialità (7); la citoriduzione è riservata ai soggetti ad alto rischio.
La terapia antiaggregante si basa su Acido Acetilsalicilico (ASA) a basso dosaggio (40-100 mg/die), altrettanto efficace della terapia con ASA a dosaggi superiori, ma meno gravata da complicanze emorragiche (7).
La salassoterapia e la terapia antiaggregante vengono utilizzate sia nei pazienti a basso che ad alto rischio trombotico (in assenza di controindicazioni cardiovascolari e gastro-intestinali).
La terapia antiproliferativa è stata inizialmente fondata su farmaci alchilanti (Busulfano, Chlorambucil, Pipobromano) e sul 32P; alcuni studi prospettici controllati condotti dal Polycythemia Vera Study Group (PVSG) hanno evidenziato però, accanto ad una sicura efficacia di questi farmaci nel prevenire gli episodi trombotici, anche una alta incidenza di patologie neoplastiche, ematologiche e non ematologiche ( 8).
Di conseguenza sono stati successivamente sperimentati nella PV altri farmaci, quali l’Idrossiurea e l’Interferon-a, che hanno dimostrato efficacia comparabile/superiore agli alchilanti ed al 32P ma una inferiore incidenza di seconde neoplasie (idrossiurea) (9) o nessun effetto iperoncogeno (IFN-a); attualmente infatti l’Idrossiurea costituisce la terapia antiproliferativa di elezione nei pazienti ad alto rischio di età > 60anni (10) e l’IFN-a nei pazienti ad alto rischio < di 60 anni (11).
Tra i nuovi farmaci va ricordato il ruolo “di nicchia” di uno degli inibitori del JAK2, il Ruxolitinib, approvato dall Food and Drug Administration nei pazienti con PV resistenti o intolleranti all’Idrossiurea. Il suo ruolo appare riservato ai casi con splenomegalia ingravescente o con sintomi costituzionali invalidanti (12).
L’effiacacia della terapia instaurata è misurabile, in base ai criteri di risposta definiti dall’European Leukemia Net (ELN) e dall’International Working Group –Myeloproliferative Neoplasm Research and Treatment (IWG-MNRT), come Remissione Completa (Scomparsa della splenomegalia e dei sintomi; Htc<45%, Plt < 400.109/L, WBC < 10.109/L; assenza di eventi emorragici e trombotici; remissione istologica midollare) Remissione Parziale (come sopra, tranne remissione istologica midollare), Non Risposta e Malattia Progressiva (13)
Conclusioni
Considerevoli progressi sono stati effettuati nell’ultimo decennio per quanto attiene alla diagnosi di PV ed alla diagnosi differenziale con le altre patologie non neoplastiche caratterizzate da eritrocitosi.
I farmaci impiegati nel trattamento della Policitemia Vera hanno dimostrato una efficacia statisticamente non questionabile, ma non ancora soddisfacente dal punto di vista clinico.
Infatti gli obiettivi sono stati raggiunti solo in parte (riduzione degli eventi trombotici): questi tuttavia risultano ancora elevati rispetto alla popolazione normale confrontabile per età e sesso (17,2% nella casistica del Gruppo Laziale per lo studio delle MPN, dato che risulta sovrapponibile a quello di altri studi cooperativi).
Non va trascurato l’effetto iperoncogenico delle terapie caratterizzato dal costante incremento del rischio cumulativo , e che impone una attenta riflessione sull’impiego dei farmaci.
Infine problemi molto delicati pongono i pazienti (in maggioranza di giovane età) che presentano, spesso alla diagnosi, trombosi splancniche.
Bibliografia
1. Tefferi A, Thiele J, Orazi A et al. Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc international expert panel.Blood. 2007;110(4):1092.
2. Tefferi A, Rumi E, Finazzi G et al. Survival and prognosis among 1545 patients with contemporary polycythemia vera: an international study. Leukemia. 2013;27(9):1874.
3. Patnaik MM , Tefferi A. The complete evaluation of erythrocytosis: congenital and acquired. Leukemia. 2009; 23, 834-844.
4. Chait Y, Condat B, Cazals-Hatem D et al. Relevance of the criteria commonly used to diagnose myeloproliferative disorder in patients with splanchnic vein thrombosis. SO
5. Passamonti F. How I treat polycythemia Vera. Blood. 2012; 120(2): 275-284.
6. Marchioli R,et al CYTO-PV Collaborative Group. Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera.N Engl J Med. 2013;368(1):22.
7. Landolfi R, Marchioli R.European Collaboration on Low-dose Aspirin in Polycythemia Vera (ECLAP): a randomized trial.Semin Thromb Hemost. 1997;23(5):473.
8. Berk PD, Wasserman LR, Fruchtman SM et al. A summary of clinical trials conducted by the Polycythemia Vera Study Group. In: Polycythemia Vera and the Myeloproliferative Disorders, Wasserman LR, Berk PD, Berlin NI (Eds), WB Saunders, Philadelphia 1995. p.166.
9. Nielsen I, Hasselbalch HC. Acute leukemia and myelodysplasia in patients with a Philadelphia chromosome negative chronic myeloproliferative disorder treated with hydroxyurea alone or with hydroxyurea after busulphan. Am J Hematol. 2003;74(1):26.
10. Tefferi A, Rumi E, Finazzi G et al. Survival and prognosis among 1545 patients with contemporary polycythemia vera: an international study.Leukemia. 2013;27(9):1874.
11. Tefferi A. Prognosis and treatment of polycythemia vera. Up to date. Last updated: Jan 30, 2015.
12. Verstovsek S, Passamonti F, Rambaldi A et al. A phase 2 study of ruxolitinib, an oral JAK1 and JAK2 Inhibitor, in patients with advanced polycythemia vera who are refractory or intolerant to hydroxyurea. Cancer. 2014;120(4):513.
13. Barosi G, Mesa R, Finazzi G et al. Revised response criteria for polycythemia vera and essential thrombocythemia: an ELN and IWG-MRT consensus project. Blood. 2013;121(23):4778.
Dr. Marco Montanaro – UOC di Ematologia AUSL Viterbo