Steatosi non alcolica (NAFLD: non-alcoholic fatty liver disease) e steatoepatite (NASH: non alcoholic steatohepatitis)

Antonio Grieco, Luca Miele, Consuelo Cefalo, Alessandra Forgione, Giovanni Gasbarrini.

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Istituto di Medicina Interna e Geriatria. Università Cattolica del Sacro Cuore. Roma.

 

La steatosi è di comune riscontro nei reperti istologici epatici in condizioni cliniche che riconoscono diversa eziologia e quadro clinico, ma che hanno in comune l’accumulo di trigliceridi intraepatocitario come espressione epatica della malattia.

Il riscontro isolato di steatosi epatica costituice una condizione benigna di scarsa evolutività clinica, tuttavia la presenza di un infiltrato infiammatorio con corpi di Mallory associato a fibrosi di grado variabile, in pazienti che non hanno storia di assunzione di alcolici, caratterizza il quadro della steatoepatite non alcolica (NASH). Dal punto di vista clinico-bioumorale, la NASH, è caratterizzata da un moderato o a volte scarso movimento delle transaminasi (AST, ALT), associato a movimento delle γ-glutamil transferasi (γ-GT) ed al riscontro ecografico di un fegato grasso. La diagnosi di NASH richiede, comunque, la esecuzione della biopsia epatica eco-guidata. [1],[2]

A causa della possibile evoluzione verso la cirrosi e l’epatocarcinoma[3], la NASH rappresenta la forma clinica più severa[4] delle patologie epatiche definite “steatosiche non alcoliche” (NAFLD: Nonalcoholic Fatty Liver Disease). [5] Tale definizione ha inquadrato in un'unica famiglia le forme di epatopatia da accumulo lipidico con aspetti istologici che vanno dalla semplice steatosi alla NASH con fibrosi.

La NAFLD è, attualmente, la più comune causa di alterazione degli indici di funzionalità epatica, interessando circa il 10-24% della popolazione generale, mentre la NASH è stimata essere presente nel 3%.[6] [7] [8] Alcuni studi attestano al 57,5% la prevalenza generale,[9] tuttavia tale dato aumenta sino al 74% se si considerano le persone obese, come dimostrato da un recente studio italiano.[10] Indipendentemente dal BMI, la presenza di diabete mellito di tipo 2 aumenta significativamente il rischio e la severità della steatosi epatica non alcolica.[11] 

La NASH è stata individuata in un ampio numero di patologie del metabolismo, sebbene, nella sua forma idiopatica, sia di frequente riscontro in pazienti che non presentano fattori di rischio per patologie dismetaboliche. Le associazioni più comuni rimangono l’obesità, il diabete mellito non insulino dipendente, la Sindrome Metabolica X, e l’iperlipidemia, anche se condizioni come la malnutrizione proteico-calorica, il by-pass digiuno ileale e l’uso di farmaci rappresentino dei fattori di rischio strettamente correlati all’insorgenza di una steatoepatite.[12]

Nell’inquadramento clinico del paziente con steatosi, non va esclusa la possibilita della eziologia iatrogena della lesione[13],[14] e che la stessa possa rappresentare una possibile condizione predisponente al danno da farmaci.[15]

Esistono, tuttavia, una serie di pazienti che pur non presentando una Sindrome Metabolica “completa”[16] hanno una steatosi epatica a tipo NASH e solo alcuni degli aspetti tipici della clinica dell’insulino-resistenza, come ad esempio l’ipertensione diastolica.[17]  

La frequente associazione con il diabete e l’obesità ha indotto a ricercare una via comune nella patogenesi della NAFLD e della NASH.[18],[19] L’ipotesi patogenetica attualmente più accreditata del quadro NASH è quella del “double hit”, ovvero l’intervento di un “fattore scatenante”, su una condizione preesistente di steatosi epatica.[20],[21]

      Una condizione di insulino-resistenza, tipica della Sindrome Metabolica X, determina un incremento della lipolisi periferica ed un aumento del flusso degli acidi grassi liberi al fegato, dove per aumento della β-ossidazione mitocondriale, per l’ossidazione perossisomiale ed una riesterificazione degli acidi grassi, oltre a determinare un aumento dei livelli ematici di trigliceridi, favorisce la formazione degli accumuli lipidici intraepatocitari [22] e possibile infiammazione a livello dello spazio portale. Il “second hit o fattore scatenante provocherebbe una risposta infiammatoria a livello epatico e avvierebbe i complessi processi fibrogenetici.

Nella nostra esperienza clinica abbiamo osservato, mediante l’esecuzione di metodiche non invasive, il Breath Testing di funzionalità epatica[23], come vi sia un’aumento della beta-ossidazione mitocondriale nei pazienti con NASH se confrontati con individui sani.[24]

Una ulteriore sorgente di stress ossidativo in grado di indurre un aumento dei radicali liberi dell’ossigeno (ROS) con conseguente perossidazione lipidica con conseguente necrosi cellulare e fibrosi a partire dalla steatosi è rappresentata dall’induzione dei citocromi, in particolare del CYP 450 2E1 e 4A ,[25] I ROS, il possibile “second hit”, mediano il rilascio del TNF-α dagli epatociti, le cellule di Kupffer e dal tessuto adiposo.[26]  Una concomitante deplezione di sostanze antiossidanti quali il glutatione e la vitamina E contribuirebbe a mantenere un livello elevato dei ROS.[27]  Circa il ruolo del sistema microsomiale abbiamo recentemente osservato che la NASH a fianco delle alterazioni delle transaminasi, presenta anche una precoce alterazione della riserva funzionale farmaco dinamica così come espressa dalla attività del sistema microsomiale ossidativo P450 dipendente. Impiegando il metodo del breath testing, utilizzando come substrati la Metacetina e l’Aminopirina, abbiamo visto come il sistema microsomiale ossidativo P450 dipendente sia precocemente coinvolto se confrontiamo i risultati con quelli di controlli normali e con pazienti con epatopatia nota.[28] Abbiamo tuttavia osservato che quei soggetti che vengono sottoposti ad un regime dietetico ipocalorico, dopo 6 mesi presentano un miglioramento significativo degli indici considerati.[29] Una sorgente addizionale di stress ossidativo in grado di innescare la perossidazione lipidica e di generare il quadro necro-infiammatorio.[30],[31],[32]  In particolare, l’overgrowth di batteri “etanolo produttori” nella flora intestinale è stato di recente investigato nell’uomo.[33] L’ipotesi dell’ ”etanolemia endogena” è stata dimostrata, al momento, come possibile fattore contribuente alla patogenesi della NASH nei soggetti obesi diabetici, ma non nei soggetti magri, probabilmente per le modificazioni della motilità intestinale di tali pazienti che favorirebbe l’overgrowth.36 Alla patogenesi della steatosi in corso di NAFLD potrebbe contribuire l’incremento della permeabilità intestinale combinata con la sindrome da contaminazione batterica come recentemente dimostrato dal nostro gruppo.[34]

La difficoltà di eseguire un follow-up istologico dei pazienti con NASH, ci ha indotto a valutare il possibile utilizzo clinico dei markers sierologi di fibrosi nella storia naturale della patologia. Abbiamo recentemente osservato che nei soggetti NASH si presenta una elevata attività delle citochine proinfiammatorie quali TGF-beta ed elevata espressione di livelli sierici di laminina.[35] Ciò conferma ulteriormante la convinzione che questo quadro possa evolvere con una attività fibrogenica fino ad un quadro di franca cirrosi. Ad oggi non è raro osservare delle cirrosi criptogenetiche che probabilmante in passato hanno avuto un quadro non diagnosticato di NASH.

Nella nostra esperienza, abbiamo dimostrato una stretta correlazione tra l’apposizione di tessuto fibrotico a livello epatico e livelli sierici di TGF-beta e TIMP1, nonché di leptina. [36],[37],[38],[39] Quest’ultima, in particolare, è un buon marker surrogato della distribuzione viscerale del tessuto adiposo indipendentemente dal BMI, e sembrerebbe mediare l’attività pro-fibrogenetica del TGF-beta. [40]

Date le considerazioni sulla patogenesi e sulla evolutività della NASH, è indiscutibile che la riduzione dello stress ossidativo a livello epatocitario sia determinante a ridurre il rischio di progressione della malattia, specialmente nei soggetti non diabetici e non obesi, nei quali la terapia farmacologia con metformina[41] è controindicata. Un corretto regime dietetico, il miglioramento della flora enterica e la supplementazione con agenti antiossidanti sembra essere il presidio terapeutico migliore nei pazienti con NASH “idiopatica”, ovvero non correlata ad altre condizioni metaboliche o sistemiche che richiedono un trattamento specifico.[42]

 

 

 


 

Bibliografia

[1] Ludwig J, McGill DB, Lindor KD. Review: nonalcoholic steatohepatitis. J Gastroenterol Hepatol 1997 May;12(5):398-403.

[2] Brunt EM. Nonalcoholic steatohepatitis: definition and pathology. Semin Liver Dis 2001;21(1):3-16.

[3] Miele L, Forgione A, Hernandez AP, Gabrieli ML, Vero V, Di Rocco P, Greco AV, Gasbarrini G, Gasbarrini A, Grieco A. The natural history and risk factors for progression of non-alcoholic fatty liver disease and steatohepatitis. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2005 Sep-Oct;9(5):273-7.

[4] Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med. 2002 Apr 18;346(16):1221-31.

[5] Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T, Boparai N, Chang Liu Y, McCullough AJ. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology 1999; 116: 1413-1419.

[6] Falck-Ytter Y, Younossi ZM, Marchesini G, McCullough AJ. Clinical features and natural history of nonalcoholic steatosis syndromes. Semin Liver Dis 2001;21(1):17-26.

[7] James OF, Day CP. Non-alcoholic steatohepatitis: another disease of affluence.  Lancet 353, 1999: 1634-1636.

[8] Clark JM, Brancati FL, Diehl AM. Nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2002 May;122(6):1649-57.

[9] Nomura H, Kashiwagi S, Hayashi J, et al. Prevalence of fatty liver in a general population of Okinawa, Japan. Jpn J Med 1988 May;27(2):142-9.

[10] Bellentani S, Saccoccio G, Masutti F. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis in Northern Italy. Ann Intern Med 2000;132(2):112-7.

[11] Youssef W, McCullough AJ. Diabetes mellitus, obesity, and hepatic steatosis. Semin Gastrointest Dis 2002 Jan;13(1):17-30.

[12] Grieco A, Forgione A, Miele L, Vero V, Greco AV, Gasbarrini A, Gasbarrini G. Fatty liver and drugs. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2005 Sep-Oct;9(5):261-3.

[13] Grieco A, Vecchio FM, Natale L, Gasbarrini G. Acute fatty liver after malaria prophylaxis with mefloquine. Lancet. 1999 Jan 23;353(9149):295-6.

[14] Gasbarrini G, Grieco A, Miele L, et Al. Epatite da farmaci Ann Ital Med Int. 2001 Oct; 16(s4):1S-80S.

[15] Grieco A, Alfei B, Di Rocco P, Miele L, Biolcati G, Griso D, Vecchio FM, Bianco A, Gasbarrini G.  Non-alcoholic steatohepatitis induced by carbamazepine and variegate porphyria.  Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001 Aug;13(8):973-5

[16] Expert Panel on Detection Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on dectection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: 2486-2497

[17] Miele L, Hernandez P, Forgione A, Caminiti G, Alfei B, Pompili M, Rapaccini GL, Grieco A, Gasbarrini G. Prevalence of essential hypertension in NAFLD. Am J Gastroenterol. 2003 Oct;98(10):2335-6.

[18] Marchesini G, Brizi M, Morselli-Labate AM, et al. Association of nonalcoholic fatty liver disease with insulin resistance. Am J Med 1999 Nov;107(5):450-5.

[19] Marchesini G, Bugianesi E, Forlani G, Cerrelli F, Lenzi M, Manini R, Natale S, Vanni E, Villanova N, Melchionda N, Rizzetto M.  Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome.  Hepatology. 2003 Apr;37(4):917-23.

[20] Day CP, James OF. Steatohepatitis: a tale of two “hits”? Gastroenterology. 1998 Apr;114(4):842-5.

[21] Day CP. Non-alcoholic steatohepatitis (NASH): where are we now and where are we going? Gut 2002 May;50(5):585-8.

[22] Fong DG, Nehra V, Lindor KD, et al. Metabolic and nutritional considerations in nonalcoholic fatty liver. Hepatology 2000 Jul;32(1):3-10.

[23] Armuzzi A, Candelli M, Zocco MA, Andreoli A, De Lorenzo A, Nista EC, Miele L, Cremonini F, Cazzato IA, Grieco A, Gasbarrini G, Gasbarrini A. Review article: breath testing for human liver function assessment.Aliment Pharmacol Ther. 2002 Dec;16(12):1977-96.

[24] Miele L, Grieco A, Armuzzi A, Candelli M, Forgione A, Gasbarrini A, Gasbarrini G. Hepatic mitochondrial beta-oxidation in patients with nonalcoholic steatohepatitis assessed  by 13c-octanoate breath test. Am J Gastroenterol 2003, in press.

[25] Pessayre D, Mansouri A, Fromenty B. Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis. V. Mitochondrial dysfunction in steatohepatitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2002 Feb;282(2):G193-9.

[26] Kern PA, Saghizadeh M, Ong JM, et al. The expression of tumor necrosis factor in human adipose tissue. Regulation by obesity, weight loss, and relationship to lipoprotein lipase. J Clin Invest 1995 May;95(5):2111-9.

[27] Vendemiale G, Grattagliano I, Altomare E. An update on the role of free radicals and antioxidant defense in human disease Int J Clin Lab Res 1999;29(2):49-55.

[28] Grieco A, Armuzzi A, Miele L, Zocco MA, Pignataro G, Marcoccia S, Gasbarrini GB, Gasbarrini A. 13C-Methacetin Breath Test in patients with Nonalcoholic Steatohepatitis. Gastroenterology 2000; 118 (4) Supplement 2.

[29] Miele L, Grieco A, Armuzzi A, Capristo E, Di Rocco P, Zocco MA, Alfei B, Forgione A, Gasbarrini G, Gasbarrini A.13C-Methacetin Breath Test in patients with Nonalcoholic Steatohepatitis after hypocaloric diet therapy. J Hepatol 2001; 34 (Suppl. 1): 198 (559)

[30]  Harrison SA, Diehl AM. Fat and the liver--a molecular overview. Semin Gastrointest Dis 2002 Jan;13(1):3-16.

[31] Pessayre D, Berson A, Fromenty B, et al. Mitochondria in steatohepatitis. Semin Liver Dis 2001;21(1):57-69.

[32] Rao MS, Reddy JK. Peroxisomal β-oxidation and steatohepatitis. Semin Liver Dis. 2001;21(1):43-55.

[33] Nair S, Cope K, Terence RH, Diehl AM. Obesity and female gender increase breath ethanol concentration: potential implications for the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol 2001; 96 (4):1200-4.

[34] Miele L, Valenza V, La Torre G, Montalto M, Cammarota G, Ricci R, Mascianà R, Forgione A, Gabrieli ML, Perotti G, Vecchio FM, Rapaccini G, Gasbarrini G, Day CP, Grieco A. Increased intestinal permeability and tight junction alterations in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD).Hepatology 2009 (IN PRESS)

[35] Di Rocco P, Grieco A, Bianco A, Caprodossi A, Miele L, Rapaccini GL, Pompili M, Greco AV, Gasbarrini GB. Serum laminin levels in Non Alcoholic Steatohepatitis. J Hepatol 2001; 34 (Suppl. 1): 85

[36] Costanzo M, Di Rocco P, Guidi L, Miele L, Giorgi A, Caminiti G, Vecchio FM, Grieco A, Gasbarrini G. Tumor necrosis factor alpha (TNF-alfa) and trasforming growth factor beta (TGF-beta) in nonalcoholic steatohepatitis. Ann Ital Med Int 2001; 16 (Suppl 2): 55S.

[37] Costanzo M, Miele L, Forgione A, Di Rocco P, Alfei B, Giorgi A, Caminiti G, Guidi L, Pompili M, Rapaccini GL, Grieco A, Gasbarrini G. Metalloproteinases and their inhibitors in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) Digest Liver Dis 2002; 34: A53.

[38] Forgione A, Costanzo M, Miele L, Di Rocco P, Alfei B, Giorgi A, Dalvai S, Rapaccini GL, Grieco A, Gasbarrini G. Serum markers of fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis (NASH).Gut 2002; 51 (Suppl. 3): A253.

[39] Miele L, Forgione A, Gasbarrini G, Grieco A. Noninvasive assessment of fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Transl Res. 2007 Mar;149(3):114-25.

[40] Grieco A, Miele L, Forgione A, Diana M, Gasbarrini G. Role of metabolic and nutritional status as risk factors for NASH. Proceedings of 37th ESCI (European Society for Clinical Investigation).

[41] Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, Tomassetti S, Zoli M, Melchionda N. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis. Lancet. 2001 Sep 15;358(9285):893-4.

[42] Miele L, Gabrieli ML, Forgione A, Vero V, Gallo A, Capristo E, Gasbarrini G, Grieco A. Oxidative stress in metabolic syndrome and nonalcoholic steatohepatitis. Is it possible a role for vitamins in clinical practice? Recenti Prog Med. 2006 Jan;97(1):1-5.

 

 

 

 

Epatiti da farmaci

 

Antonio Grieco, Luca Miele, Giovanni Gasbarrini

Istituto di Medicina Interna e Geriatria. Università Cattolica del Sacro Cuore. Roma

 

Introduzione

Il fegato rappresenta il principale crocevia metabolico dell’organismo e la comprensione dei meccanismi patogenetici delle epatotossicità dei farmaci non può prescindere dalla conoscenza della sua struttura e delle sue funzioni. I processi metabolici cui sono sottoposti i farmaci all’interno del fegato, portano alla formazione di metaboliti che, agendo come reagenti elettrofili o radicali liberi possono causare un danno epatico attraverso diversi meccanismi: causando una deplezione del glutatione ridotto, legandosi covalentemente a proteine, lipidi, o acidi nucleici o attraverso un processo di perossidazione lipidica. I metaboliti possono, altresì, creare i presupposti per un processo di sensibilizzazione e un danno immuno-mediato attraverso un legame covalente e/o l’alterazione di diverse proteine epatiche, lo stesso citocromo P450 (CYP 450). Le conseguenze di queste alterazioni vanno dalla necrosi epatocellulare, all’apoptosi e alla sensibilizzazione verso le citochine e i mediatori dell’infiammazione prodotti.

Il processo di biotrasformazione epatica cui vanno incontro le sostanze una volta assunte è finalizzato a rendere queste maggiormente idrosolubili, in modo da renderne possibile la filtrazione a livello renale o la escrezione a livello biliare. Tale processo può essere schematicamente descritto in due fasi sequenziali tra loro o indipendenti: una prima fase dipendente dal Citocromo P450, in cui può avvenire una ossidazione o una demetilazione. In alcuni casi, i composti che, al termine della fase 1, non sono sufficientemente solubili, vengono sottoposti ad un processo di glicuroconiugazione o solforazione (o solfatazione) con aggancio di   gruppi  polari  idrosolubili  e formazione  di esteri o di eteri. Ci sono dei composti che per il loro metabolismo necessitano della fase 1 e della fase 2 in successione, così come ci sono composti che necessitano solo della fase 2.

 

Patogenesi dell’epatite da farmaci

Il danno da farmaci può essere prevedibile, dose e tempo-dipendente (reazioni di tipo I), o più frequentemente, non prevedibile, dose e tempo-indipendente. Molti autori, tuttavia, preferiscono la distinzione tra tossicità indiretta ed indiretta.

Il danno da farmaci per tossicità diretta è generalmente prevedibile e dose-dipendente. Il tempo di latenza tra l’esposizione al farmaco e la comparsa del quadro clinico-bioumorale è breve (da ore a pochi giorni). Le lesioni epatiche caratteristiche sono la necrosi, la steatosi e la colestasi. Numerosi  farmaci sono responsabili di tale tipo di tossicità.Il meccanismo di tale tipo di danno dipende direttamente dal farmaco o dai metaboliti prodotti dall’azione del sistema ossidativo microsomiale. Il danno tossico diretto si verifica in condizioni di ridotta disponibilità di glutatione, deputato, come già anticipato, a svolgere il ruolo di antiossidante attraverso l’inattivazione dei metaboliti elettrofili. Pertanto, condizioni quali l’assunzione di alcol, la malnutrizione, il digiuno o la gravidanza, caratterizzate da una ridotta sintesi di glutatione, rappresentano delle condizioni a rischio per questo tipo di danno.

La tossicità indiretta è imprevedibile, di solito avviene in una percentuale inferiore di individui che presentano una maggiore suscettibilità al farmaco. Generalmente il tempo di latenza è variabile: da 1-8 settimane (latenza intermedia) a 4-12 mesi. Va distinta la allergia al farmaco, ovvero una condizione imprevedibile non riproducibile sperimentalmente e non dose-correlata, dalla idiosincrasia. L’idiosincrasia, geneticamente determinata, può essere immunologica (da ipersensibilità) o metabolica (da ridotta capacità farmaco-metabolizzante o da formazione di metaboliti anomali); può presetare una latenza variabile (da settimane a mesi) e consiste in una reazione tossica abnorme.

Nella patogenesi del danno il ruolo centrale è svolto dal Citocromo P450, la cui distribuzione zonale spiega la variabilità dell’espressione del danno. I metoboliti che si formano nel corso delle reazioni microsomiali possono essere altamente epatotossici (radicali carbonilici, nitroradicali, radicali liberi dell’ossigeno). In tal caso determinano direttamente lesioni irreversibili a carico di strutture cellulari di importanza fondamentale, come la membrana plasmatica o i mitocondri; ciò può risultare in un arresto della produzione di energia, o nella dissipazione di gradienti ionici, riduzione del potenziale di membrana con conseguente maggiore accumulo di calcio a livello intra-cellulare (via finale dei vari tipi di danno o morte cellulare causate da composti chimici) nonché nella distruzione dell’integrità fisica della cellula.

Esistono due principali sistemi di protezione per l’epatocita: il primo è rappresentato dall’inattivazione da parte di intermedi instabili che legandosi al Citocromo P450, ne consentono la distruzione e la impossibilità di perpetuare la formazione di ulteriori composti reattivi. Il secondo meccanismo consente la inattivazione di queste molecole altamente reattive ed instabili ad opera di enzimi protettivi (superossido-dismutasi: SOD, catalasi, glutatione-perossidasi: GSH). Non va dimenticato il ruolo dei sistemi antiossidanti costituiti da micronutrienti e vitamine (es. vit E).

Esiste una marcata variabilità, sia interindividuale che interetnica, nella capacità di metabolizzare i farmaci. Tale variabilità rende parzialmente conto delle differenti risposte cliniche (dalla mancanza di effetti alla comparsa di gravi effetti tossici) alla stessa dose di farmaco quotidianamente osservate nella pratica clinica. A determinare tale variabilità concorrono fattori di natura diversa: fisiologici (età, sesso), patologici (es.malattie epatiche o renali), ambientali (es. interazioni tra farmaci o altri composti chimici), genetici. La variabilità interindividuale per quanto concerne il contenuto e l’attività dei diversi isoenzimi del CYP450 è legata al polimorfismo genetico. In base alla cinetica enzimatica si distinguono: i metabolizzatori lenti, esposti al rischio di raggiungere elevate concentrazioni plasmatiche di farmaco, e di sviluppare quindi effetti collaterali concentrazione-dipendenti, ed i cossiddetti metabolizzatori rapidi, che rischiano di non beneficiare degli effetti terapeutici attesi o che possono sviluppare una tossicità secondaria alla rapida  produzione di un metabolita. Ciò implica che l’effetto terapeutico, così come gli effetti secondari, del farmaco possa variare da individuo ad individuo.

Esiste anche un polimorfismo genetico anche per altri sistemi enzimatici deputati alla farmacometabolizzazione (N-acetiltransferasi 2, diidropirimidina deidrogenasi, tioprina metiltransferasi, pseudocolinesterasi).

Oltre alla variabilità genetica, il Citocromo P450 può essere influenzato fenomeni di induzione o di inibizione indotte dai farmaci stessi, da altre sostanze esogene o endogene,  dallo stile di vita (fumo, alcool), dalla dieta (succhi di frutta, contaminanti). L’induzione e l’inibizione enzimatica del sistema microsomiale epatico non coinvolgono necessariamente tutte le sottofamiglie in modo uniforme, vi sono infatti isoforme enzimatiche particolarmente interessate da tali fenomeni. La conoscenza di tali meccanismi patogenetici può ridurre il rischio di danno da farmaci nella pratica clinica.

La patogenesi immunitaria dell’epatite da farmaci è dovuta, in genere, ad un meccanismo dose-indipendente: è un meccanismo poco frequente, indiretto, mediato da una risposta immune rivolta contro gli epatociti.

Due differenti tipi di meccanismi dose-dipendente possono essere coinvolti nel danno epatico indotto da farmaci: l’ipersensibilità allergica e l’idiosincrasia metabolica associata all’accumulo di metaboliti reattivi. I farmaci sono, infatti, delle piccole molecole organiche, che tendono di per sé ad essere poco immunogene. In seguito alle reazioni di biotrasformazione, che avvengono nel fegato per metabolizzare il farmaco, si formano, però, dei prodotti intermedi reattivi che possono danneggiare direttamente le strutture epatiche, oppure legarsi covalentemente a macromolecole e formare un antigene in grado di innescare una risposta immune. I complessi proteina-metaboliti formatisi vengono fagocitati dalle cellule di Kupffer, presentati sulla superficie cellulare in associazione alle molecole MHC di classe II, quindi ricosciuti dai linfociti T CD4+. Alternativamente, i metaboliti reattivi possono legarsi covalentemente alle proteine del reticolo endoplasmico o alle proteine del citocromo P450 responsabile della bioattivazione del farmaco; in questo caso, il complesso proteina-metabolita si lega alle molecole MHC di classe I, viene espresso a livello della membrana epatocitaria e riconosciuto dai linfociti T CD8+.

Per quanto riguarda il ruolo delle citochine di tipo Th1 e Th2 nella regolazione del danno epatico indotto da farmaci, si pensa che le cellule T CD4+, che secernono citochino di tipo Th1 (interleuchina 2 (IL-2), interferon-gamma (IFN-γ) e tumor necrosis factor alfa (TNF-α), esercitino un ruolo significativo nel provocare il danno, mentre le citochine di tipo Th2 (interleuchina 4 (IL-4) e interleuchina 10 (IL-10), esercitino una funzione inibitoria e siano presenti, inizialmente, a bassi livelli. Un modello, che aiuta a chiarire il ruolo lesivo e quello protettivo delle differenti citochine nella determinazione del danno epatico, è fornito dalla reazione di ipersensibilità innescata dal cloruro di picrile (PCl).Molto raramente, invece, le epatiti da farmaci possono essere provocate dalla classica reazione allergica IgE-mediata.

 

Aspetti anatomo-clinici

Aspetti morfologici

L’aspetto istopatologico più frequente delle epatiti da farmaci è rappresentato da  alterazioni aspecifiche, non distinguibili da quelle di epatopatie a diversa eziologia. Lo studio ultrastrutturale del fegato  contribuisce alla diagnostica  evidenziando alterazioni  subcellulari   suggestive di danno da farmaci :alterazioni mitocondriali, fosfolipidosi.

Danno epatico da farmaci a tipo epatite acuta: E' presente  necrosi epatocitaria a ponte; l'infiltrato infiammatorio negli spazi portali è intenso. L'evoluzione può essere verso una fibrosi del fegato (isoniazide).

Epatocitonecrosi della zona 3: Nel danno epatico da paracetamolo la necrosi epatocitaria è confinata alla periferia del lobulo.
Epatocitonecrosi della zona 1:Questo tipo di danno epatico, prevalente nella zona periportale, è associato alla ingestione accidentale di  tossici quali il solfato ferroso e il fosforo.

Epatosteatosi:Nella sindrome di Reye si osserva una massiva steatosi microvescicolare. Steatosi epatica è caratteristica della epatopatia da tetracicline in gravidanza.

Fosfolipidosi:L'epatopatia da amiodarone mostra, a livello ultrastrutturale, la presenza delle cosiddette figure mieliniche, strutture lamellari contenute nei lisosomi.

Colestasi:Nell'epatite da clorpromazina la colestasi è di tipo intraepatico; si osserva degenerazione piumosa degli epatociti, necrosi focale, infiltrato infiammatorio periportale con cellule monocitarie e granulociti eosinofili.

Granulomi:Nell'epatite da allopurinolo, aspirina, isoniazide, fenitoina, diazepam possono essere presenti  granulomi  periportali  e intralobulari, senza  necrosi caseosa.

Fibrosi: Il metotrexate causa epatocitonecrosi con colestasi, infiammazione portale, fibrosi  portale, periportale e porto-portale, fino alla  di cirrosi.

Malattia veno-occlusiva:Ciclofosfamide, busulfano, azatioprina causano sclerosi subendoteliale delle venule epatiche  terminali.

 

Aspetti clinici

La presentazione più frequente delle epatiti da farmaci è quella di  alterazioni aspecifiche, presenti anche in epatopatie a diversa eziologia.

La clinica del danno epatico da farmaci può mimare qualsiasi quadro di patologia epatica e biliare acuta e cronica, sebbene l’epatite con ittero e la colestasi rappresentino le manifestazioni cliniche più frequenti. Negli Stati Uniti, secondo una recente revisione, una quota variabile da 1/3 alla metà dei casi di insufficienza epatica acuta sembra essere riconducibile ad una epatopatia da farmaci.

Nell’epatite da farmaci, il polimorfismo genico del Citocromo P 450 (CYP 450), le variazioni genetiche delle citochine e dei loro recettori, l’apoptosi, la variabilità genica mitocondriale e la capacità di risposta rigenerativa al danno influenzano la manifestazione clinica del danno epatico.

La mancanza di specifici markers di danno epatico da farmaci richiede, al fine di una corretta diagnosi di epatite da farmaci, la conoscenza delle differenti espressioni cliniche del danno epatico, delle differenti categorie di farmaci implicate e dei risultati dei consensus meeting sul danno da farmaci. Il tempo di latenza tra l’esposizione al farmaco e la comparsa del quadro clinico-bioumorale rappresenta un indicatore sensibile della patogenesi del danno.

Le epatopatie da farmaci, probabilmente, rappresentano la punta di un iceberg dal momento che non sempre c’è una chiara sintomatologia clinica (come ad esempio la classica triade: rash cutaneo, febbre ed eosinofilia), se presente è infatti rappresentata da un corteo sintomatologico assolutamente aspecifico.

Sebbene le più frequenti reazioni avverse a farmaci o xenobiotici coinvolgano l' epatocita provocandone la necrosi , ci sono sostanze  che determinano il loro danno prevalentemente a livello dei canalicoli o dotti biliari determinando una colestasi, altri ancora che danneggiano l' endotelio o le cellule sinusoidali  o le cellule di Ito producendo fibrosi. Avremo quindi reazioni tossiche di tipo epatocellulare acuto con  prevalente necrosi epatocellulare, o reazioni tossiche  con caratteristiche colestatiche, o reazioni di tipo misto.

In funzione dell’entità del danno epatico possiamo quindi avere un ampia gamma di quadri clinici che vanno dal quadro severo con le caratteristiche della epatite fulminante (ca­ratterizzata da necrosi epatica massiva evolvente in insuf­ficienza epatica acuta), alla più frequente forma di epatite cronica, spesso oligosintomatica che si instaura in un arco di tempo variabile da giorni a mesi dopo l’inizio del­l’esposizione.

Caratterizzata da sindrome clinico-bioumorale peculiare (ittero, prurito, innalzamento di gammaGT, fosfatasi alcalina, bilirubina, modesto o assente incremento delle transaminasi), la colestasi può essere determinata da numerosi tipi di farmaci attraverso un danno a vari livelli dell’epatocita.

Un altra forma di danno epatico è caratterizzata dall’ac­cumulo di gocciole di grasso (trigliceridi in massima parte) all’interno dell’epatocita determinando il quadro della steatosi. In base alla dimensione delle gocciole si può avere un quadro di steatosi macrovescicolare o microvescicolare od anche un quadro misto. Alla base di questo tipo di danno ritroviamo spesso una inibizio­ne dell’attività β-ossidativa mitocondriale.

 

Diagnosi e terapia

La diagnosi di danno epatico da farmaci,nonostante i numerosi progressi compiuti nella comprensione dei meccanismi patogenetici e a causa dell’aspecificità della sintomatologia clinica e dell’istologia e della variabilità dei parametri laboratoristici, rimane, a tutt’oggi, estremamente difficile da porre. Clinicamente, infatti, si può osservare da un quadro pauci-asintomatico fino ad uno di insufficienza epatica fulminante; Il quadro clinico caratteristico e’ quello di un paziente con lieve ittero, astenico con nausea, anoressia e conseguente calo ponderale. Data l’aspecificità della clinica e degli esami laboratoristici bisognera’ escludere la presenza di altre patologie epatiche eseguendo i markers per le epatiti virali, lo studio dell’autoimmunità, il dosaggio plasmatici degli oligoelementi e un’ultrasonografia addominale. Uno studio TC o in RMN dell’addome superiore, una biopsia epatica, una CPRMN o una CPRE si rendono utili per l’esclusione di patologie neoplastiche primitive e secondarie e altre alterazioni epatiche (per esempio la colangite sclerosante). Un dato estremamente importante per la diagnosi di danno da farmaci è la correlazione temporale tra l’assunzione del tossico sospettato di esserne la causa e l’insorgenza del danno stesso

che in genere è compresa tra 5 e 90 giorni. Inoltre, alla sospensione del farmaco deve seguire un miglioramento della sintomatologia (in genere entro 15 giorni e una normalizzazione delle transaminasi (in genere entro un mese). Un altro parametro importante, addirittura considerato il gold standard per la diagnosi di danno epatico da farmaci, anche se spesso non eseguibile, è il rechallange con il farmaco sospettato. In questo caso, il periodo di latenza è accorciato. Nel caso di sospetto di tossicità dose-dipendente da farmaci (per esempio acetaminofene, ciclosporina e salicilati) potrà essere utile il dosaggio plasmatico degli stessi Sono stati proposti diversi criteri per la diagnosi di epatopatia da farmaci. I più utilizzati sono quelli redatti dal Concilio per l’Organizzazione Internazionale delle Scienze Mediche (CIOMS). Questa scala prende in considerazione alcuni criteri e gli assegna un punteggio. Valutati tutti i criteri si procede alla somma dei singoli punteggi e alla determinazione del risultato che varia da diagnosi di tossicità epatica da farmaci definita o altamente probabile fino a esclusa. Ovviamente questi criteri non sostituiscono il giudizio clinico ma servono per integrare e migliorare il difficile compito del clinico di fronte ad un sospetto di danno epatico da farmaci.

Recentemente, inoltre, sono stati proposti in via sperimentale alcuni breath test come quello a base di acido chetoisocaproico marcato con 13C, per la tossicità da FK506 e da lamivudina o i breath tests alla metacetina e all’aminopirina per studiare la tossicità da acetaminofene, Questi test potrebbero quindi, in futuro, trovare un ruolo in tutta la gestione dell’epatopatia da tossici ed essere utilizzati nella prevenzione, nella diagnosi e nella prognosi di questa entità patologica.

 

La terapia del danno epatico da farmaci può essere suddivisa in terapia specifica e generale. Purtroppo solo pochi tossici riconoscono un’antidoto specifico. Il caso più eclatante è quello dell’uso di acetilcisteina in caso di intossicazione da paracetamolo. La somministarzione dell’antidoto va eseguita il prima possibile con una dose di carico di 140 mg/kg di peso corporeo seguita da dosi di mantenimento di 70mg/Kg di peso corporeo ogni 4 ore per un totale di 18 dosi. La conferma dell’utilità di questa terapia e’ data dall’aumento della sopravvivenza dopo intossicazione da acetaminofene dopo l’introduzione in terapia dell’acetilcisteina.

In caso di un danno epatico che si manifesta in corso di terapia la prima decisione da prendere è di sospendere tutti i farmaci che il paziente sta assumendo e di individuare quello responsabile. Tale misura a volte è da sola in grado di far recedere la tossicità epatica. Può essere somministrato un corticosteroide soprattutto se si sospetta una tossicità di natura allergica.

Molte sostanze di origine vegetale, in grado, negli animali, di ridurre la tossicità epatica da agenti tossici potrebbero trovare impiego anche nella terapia umana. Inoltre, visto il ruolo che il TNFa ha nella patogenesi del danno epatico da farmaci, gli anticorpimonoclonali anti TNFa o gli antagonisti farmacologici potrebbero essere efficaci nella gestione delle epatiti iatrogene..

 

Insufficienza epatica acuta da farmaci

L’evento più drammatico che può avvenire in caso di danno da farmaci è l’insufficienza epatica acuta, detta anche fulminante, tradizionalmente definita dalla comparsa di encefalopatia di origine epatica entro due mesi dall’insorgenza della causa scatenante in assenza di una pre-esistente malattia epatica. Sono presenti in letteratura dei criteri prognostici sia generali sia specifici per la tossicità da paracetamolo. Tali criteri tengono conto del pH, del tempo di protrombina e della creatinina sierica e sono utili per predire la necessità di un trapianto ortotopico di fegato.

La terapia inizialmente si basa sul monitoraggio e sul mantenimento dell’omeostasi corporea. Va dunque supplementata con fluidi o sangue  la perdita di liquidi per mantenere la volemia e va controllata la funzionalità renale (con la creatininemia) e quella polmonare. Dovrebbe essere instaurata una corretta nutrizione. In caso di ipoglicemia andrà somministarta soluzione glucosata. L’encefalopatia invece, potrà beneficiare della somministrazione di antibiotici non assorbibili e di disaccaradi con proprietà lassative osmotica, L’infusione delle piastrine è da eseguire solo se la conta scende sotto il valore di 30.000. Va, inoltre, rapidamente instaurata una terapia con inibitori della pompa protonica per prevenire i sanguinamenti gastrointestinali. Gli isotropi positivi sono da utilizzare solo in caso di grave ipotensione che non risponde alla somministrazione di fluidi. In caso di distress respiratorio acuto si può utilizzare un supporto ventilatorio. In caso di grave insufficienza renale si deve ricorrere all’emodialisi. Le infezioni (urinarie, polmonari, ematiche) vanno cercate accuratamente e trattate prontamente con antibiotici prima ad ampio spettro e in seguito mirati. Infine in caso di insorgenza di edema cerebrale si deve angolare il letto di 20-30 gradi e somministrare mannitolo per via endovenosa. Nonostante un pronto intervento terapeutico, l’insorgenza di epatite fulminante ha un esito spesso infausto. In presenza di indici prognostici negativi il trapianto ortotopico di fegato rimane l’unica speranza per la sopravvivenza di questi pazienti.

 

 


 

Bibliografia consigliata

·      Armuzzi A, Candelli M, Zocco MA, Andreoli A, De Lorenzo A, Nista EC, Miele L, Cremonini F, Cazzato IA, Grieco A, Gasbarrini G, Gasbarrini A. Review article: breath testing for human liver function assessment. Aliment Pharmacol Ther. 2002 Dec;16(12):1977-96.

·      Candelli M, Cazzato IA, Zocco MA, Nista EC, Fini A, Armuzzi A, Camise V, Santoro M, Miele L, Grieco A, Gasbarrini G, Gasbarrini A. 13C-Breath Test in the study of mitochondrial liver function. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2004; 8: 23-31.

·      Di Campli C, Piscaglia AC, Rutella S, Bonanno G, Vecchio FM, Zocco MA, Monego G, Michetti F, Mancuso S, Pola P, Leone G, Gasbarrini G, Gasbarrini A. Improvement of mortality rate and decrease in histologic hepatic injury after human cord blood stem cell infusion in a murine model of hepatotoxicity. Transplant Proc. 2005 Jul-Aug;37(6):2707-10

·      Di Campli C, Zocco MA, Gaspari R, Novi M, Candelli M, Santoliquido A, Flore R, Tondi P, Proietti R, Gasbarrini G, Pola P, Gasbarrini A. The decrease in cytokine concentration during albumin dialysis correlates with the prognosis of patients with acute on chronic liver failure. Transplant Proc. 2005 Jul-Aug;37(6):2551-3.

·      Di Campli C, Santoro MC, Gaspari R, Merra G, Zileri Dal Verme L, Zocco MA, Piscaglia AC, Di Gioacchino G, Novi M, Santoliquido A, Flore R, Tondi P, Proietti R, Gasbarrini G, Pola P, Gasbarrini A. Catholic university experience with molecular adsorbent recycling system in patients with severe liver failure.Transplant Proc. 2005 Jul-Aug;37(6):2547-50.

·      Famularo G, Minisola G, Grieco A, Miele L. Fulminant liver failure caused by cyproterone. Dig Liver Dis 2005; 37(9):718-9.

·      Farrell GC. Drugs and steatohepatitis. Semin Liver Dis 2002;22(2):185-94

·      Gasbarrini G, Grieco A, Miele L, Mingrone G, Capristo E, Gasbarrini A, et Al. Epatite da farmaci. Ann Ital Med Int 2001; 16 (Suppl. 4): 1S-80S e Appendice Iconografica

·      Grieco A, Alfei B, Di Rocco P, Miele L, Biolcati GF, GrisoD, Vecchio FM, Bianco A, Gasbarrini G. Non alcoholic steatohepatitis (NASH) induced by carbamazepine and variegate porphyria. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001 Aug;13(8):973-5

·      Grieco A, Vecchio FM, Natale L, Gasbarrini G. Acute fatty liver after malaria prophylaxis with mefloquine.Lancet. 1999 Jan 23;353(9149):295-6.

·      Grieco A, Forgione A, Giorgi A, Miele L, Gasbarrini G. Propafenone-related cholestatic hepatitis in an elderly patient. Ital Heart J 2002 Jul;3(7):431-4

·      Grieco A, Miele L, Giorgi A, Civello IM, Gasbarrini G. Acute cholestatic hepatitis associated with Celecoxib. Ann Pharmacother. 2002 Dec;36(12):1887-9.

·      Grieco A, Forgione A, Miele L, Vero V, Greco AV, Gasbarrini A, Gasbarrini G. Fatty liver and drugs. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2005; 9: 261-263

·      Miele L, Vero V, Gasbarrini G, Grieco A. Braised liver with herbs: the risk of nathuropathic hepatoprotection. J Clin Gastroenterol 2005 Apr; 39 (4):344.

·      Nista EC, Fini A, Armuzzi A, Candelli M, Zocco MA, Cazzato IA, Merra G, Finizio R, Miele L, Grieco A, Gasbarrini G, Gasbarrini A.13C-Breath Test in the study of microsomal liver function. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2004; 8: 33-46.

·      Water B, Riely CA. Drug and chemical induced liver disease. In: Bockus. Gastroenterology. Philadelphia. Lippincott & Wilkins;1994.

·      Zimmerman HJ. Hepatotoxicity. The adverse effect of drugs and others chemicals on the liver. Philadelphia. Lippincott & Wilkins;1999.