Aging e modulazione ormonale cardiovascolare
M. Fioranelli, M.G. Roccia
L'invecchiamento biologico è caratterizzato da una progressiva e prevedibile perdita di coordinazione cellulare e della funzionalità degli organi, la cui conseguenza e' che l'organismo diviene gradualmente meno adatto a riprodursi e a sopravvivere.
È facile immaginare che gli ormoni diminuiscono perché si invecchia. Oggi tuttavia, in medicina rigenerativa ed anti- invecchiamento si tende a pensare che si invecchia proprio perché gli ormoni si riducono e che, se si mantiene un equilibrio ormonale adeguato, i sintomi dell'invecchiamento possano ridursi in modo sensibile.
Con l'invecchiamento si nota una variazione della ciclicità dell'ampiezza della secrezione di corticotropina (ACTH), tireotropina (TSH), ed ormone della crescita (GH)1 . Molte di queste variazioni sono di minima entità ma per il GH e l' ACTH i cambiamenti possono essere clinicamente importanti.
La secrezione del GH ed il suo livello plasmatico, sia in condizioni di base che dopo stimolazione, diminuisce con gli anni e questo è parallelo alla diminuzione della concentrazione di IGF-12-3 . La riduzione della secrezione del GH è legata ad una ridotta secrezione ipotalamica di GH-releasing hormone ( GHRH)e da un suo ridotto effetto periferico4-5-6. Il basso livello di attività fisica e l'adiposità contribuiscono alla riduzione della secrezione di GH nei soggetti anziani 7.
Inoltre il GH è prodotto durante il sonno ad onde lente; gli anziani mantengono un ritmo diurno di secrezione del GH con picchi notturni, ma di più bassa ampiezza di quelli che si riscontrano nei giovani.
L'osservazione che nel riduzione della massa magra e della densità delle ossa nei soggetti anziani possono essere contrastati dalla somministrazione di GH avvalora il concetto che la ridotta secrezione di GH e di IGF-1 abbia per certi versi conseguenze cliniche significative8 .
In una metà analisi che ha preso in considerazione 18 trials randomizzati 9 è stato osservato come la massa magra fosse aumentata e la massa grassa fosse diminuita; il colesterolo totale risultava diminuito. Quindi la somministrazione di GH sembra esercitare benefici effetti sulla composizione corporea sia negli uomini che nelle donne, aumentando la forza muscolare e il consumo massimale di ossigeno (V02 max).
L'età media oggi della menopausa è intorno ai 52 anni; considerato però il progressivo allungamento della vita, la donna si trova a vivere molti più anni del passato in una condizione post-menopausale e quindi di relativa carenza ormonale. Tuttavia le terapie estroprogestiniche hanno manifestato un aumento di rischi tra cui quello del tumore mammario. È difficile credere che siano gli estrogeni in sé a causare il tumore mammario, considerato che questi sono presenti in quantità molto più elevata negli anni in cui il tumore mammario raro. L'esistenza di ormoni sintetici ma identici dal punto di vista molecolare a quelli naturali, ormoni che vengono estratti dalla soia o dalla patata dolce, consente un'integrazione fisiologica senza i rischi derivanti dall'uso di molecole non identiche a quelle naturali. Inoltre nella terapia con ormoni bioidentici può essere utilizzato non solo l'estradiolo ma anche l'estriolo, un estrogeno debole che sembra avere addirittura un effetto protettivo sul tessuto mammario, pur mantenendo gli effetti benefici su ossa e sistema cardiovascolare. In generale in peri- menopausa (cioè il periodo che precede la menopausa e che può iniziare anche 35-40 anni) lo squilibrio più frequente e una relativa dominanza estrogenica dovuta a bassi livelli di progesterone. Nel periodo menopausale accanto alla carenza di estrogeni si trovano spesso bassi livelli di pregnenolone, un ormone essenziale derivato dal colesterolo e prodotto dal cervello e nelle ghiandole surrenali che funge da precursore del progesterone. Basse concentrazioni di pregnenolone causano perdita di memoria, affaticamento mentale agitazione, in quanto quest'ormone attive recettori per il GABA aumentandone l'attività
La secrezione della melatonina si riduce con l'età, in modo particolare il picco notturno si attenua. Questa potrebbe essere la causa dei disturbi del sonno nelle persone anziane.
Ci sono numerose modifiche correlate all'età per quanto riguarda l'ACTH e la secrezione del cortisolo10-11. La secrezione del cortisolo varia in misura maggiore nelle 24 ore negli anziani rispetto ai giovani12. La secrezione media del cortisolo è dal 20 al 50% maggiore nelle persone anziane13. Il nadir serale del cortisolo è più alto nelle persone anziane13-14. La risposta del cortisolo lo stress è più prolungata nei soggetti anziani15.
D'altro canto la più alta secrezione di cortisolo nelle urine è associata ad una scarsa performance di memoria nelle donne16, e ad una piu' bassa densità ossea negli uomini; è stata inoltre riscontrata un'associazione tra la secrezione del cortisolo e l'aumento del grasso corporeo nelle persone anziane17 . Un aumento del grasso addominale della resistenza insulinica e una riduzione della massa magra sono tipici cambiamenti dell'invecchiamento.
Aldosterone — anche la secrezione della concentrazione serica dell'aldosterone si riduce con l'età18; a settant'anni la diminuzione può essere del 50%.
La causa più verosimile è il decremento della secrezione di renina19.Questo può provocare un marcato ipoaldosteronismo, particolarmente nei pazienti con una leggera insufficienza renale, con perdita urinaria di sodio,iponatriemia ed iperkaliemia. Con aumento della concentrazione del fattore natriuretico atriale può contribuire alla perdita di sodio nei soggetti adulti20.
il Deidroepiandrosterone (DHEA) e la frazione sulforatarappresenta la fonte più importanti di steroidi circolanti ed è il precursore di androgeni e estrogeni.
La secrezione e la concentrazione serica di DHEA e di DHEA solfato si riduce marcatamente con l'età, dalla terza decade di vita in poi, cosicché a 70-80 anni la concentrazione è di circa il 20% di quella di 20-30 anni21-22,
la più alta concentrazione di DHEA è stata associata con una migliore qualità di vita e longevità, e recentemente è stato osservato che il DHEAs è più basso nelle persone anziane più fragili. 23.
La concentrazione di noradrenalina è più alta negli anziani che nei giovani mentre quella di adrenalina rimane stabile24-25. La più alta concentrazione di noradrenalina riflette un piu alto livello di attività del sistema nervoso simpatico, ma non quello della midollare del surrene26, ed è probabilmente compensatoria ad una riduzione della risposta nei tessuti alla noradrenalina.27-28 .
Il volume della ghiandola tiroidea aumenta con l'età29, ma la concentrazione di tiroxina e di trioidiotironina rimangono abbastanza stabili30-31.
Tuttavia in alcune popolazioni selezionate vi è una riduzione della concentrazione di trioidiotironina. Questi soggetti potrebbero avere una malattia non tiroidea che riduce la conversione extra tiroidea di tiroxina a trioidiotironina32.
Tuttavia nei soggetti centenari vi è una leggera riduzione della trioidiotironina rispetto agli individui più giovani33-34, osservazione che suggerisce che un basso T3 può essere un marker di un invecchiamento fisiologico35 ,
quindi la concentrazione serica di trioidiotironina è meno utile come indicatore di ipotiroidismo nei soggetti anziani rispetto ai giovani..
Nelle donne la secrezione di estrogeni ed in minor misura degli androgeni si riduce, mentre la produzione di FSH e di LH aumenta in modo marcato nella sesta decade di vita nelle donne36.
Nella maggior parte degli uomini la funzione testicolare si riduce progressivamente negli anni. La concentrazione serica testosterone è all'incirca100 ng/dL (34.7 pmol/L) più bassa negli uomini di età superiore agli ottant'anni rispetto ai giovani. Poiché la concentrazione di sex hormone-binding globulin aumenta con gli anni, gli uomini più anziani hanno un piu' evidente riduzione nella concentrazione serica di testosterone free increase with age.questo declino ormonale in genere è chiamato "andropausa."
Più del 70% degli uomini di età superiore a settant'anni hanno livello di testosterone free che rientra nella definizione di ipogonadismo37.Uno studio longitudinale ha riscontrato che il testosterone basso negli uomini anziani è associato ad un rischio aumentato di morte nei successivi 20 anni di vita, indipendentemente dai fattori di rischio usuali o da condizioni patologiche preesistenti, ma questo è parzialmente correlato all'aumento dei markers di infiammazione come IL-6 and CRP 38-39.
La concentrazione di ormone paratiroideo(PTH) è sleggermente più alta negli anziani in rapporto ai giovani40; probabilmente il rapporto alla caduta del calcio serico legato ad una deficienza di vitamina D e ad una ritenzione di fosfati causata da un declino della funzione renale
Riscontrare una deficienza di vitamina D è abbastanza frequente negli anziani inoltre questi possono avere una resistenza all'azione della
1,25,-dihydroxyvitamin D 41. Oltre che contribuire all'osteoporosi e alle fratture nelle persone anziane42-43. È oramai chiaro che una carenza di vitamina D è un importante fattore di rischio cardiovascolare44, produce una riduzione della forza muscolare 45, ed aumenta il rischio delle malattie neoplastiche.46-47.
I soggetti anziani sono meno sensitivi dei giovani all'azione dell'insulina come si evidenzia dal iperinsulinemia, dalla riduzione della tolleranza glicidica 48 e dallariduzione della sensibilità insulinica49.L'insulino-resistenza è in parte correlata una riduzione del contenuto muscolare della proteina carrier del glucosio, GLUT 4 50.
La leptina è un ormone prodotto dal tessuto adiposo in modo proporzionale al contenuto di massa grassa la cui funzione è quella di ridurre l'appetito. La concentrazione di le china si riduce con gli anni51. La modesta caduta della concentrazione serica di leptina con l'età contribuisce all'aumento dell'adiposità nelle persone anziane.
L'adiponectina è una proteina secreta dagli adipociti, che riduce l'insulino-resistenza e èd associata ad un minor rischio di aterosclerosi; inoltre possiede delle proprietà antiche infiammatorie. L'aumento dei livelli di Adiponectina è associato con più basso rischio di diabete.
BIBLIOGRAFIA
3.Corpas E, Harman SM, Blackman MR. Human growth hormone and human aging. Endocr Rev 1993; 14:20.
Massimo Fioranelli, Maria Grazia Roccia
Centro Studi Scienze della Vita
Universita' Guglielmo Marconi, Roma