Recettori del GABA nell'  Epilessia del Lobo Temporale (TLE)

Fabrizio Eusebi

Usando la tecnica di trapianto dei recettori dal tessuto di pazienti TLE agli ovociti di rana Xenopus laevis, è stato recentemente mostrato che i recettori GABAergici di tipo A (GABA_A) espressi negli ovociti hanno una instabilità anomala con perdita progressiva di sensibilità sotto stimolazione ripetitiva (rundown ) ed una ridotta affinità per il neurotrasmettitore GABA, sottintendendo una efficacia ridotta del sistema GABAergico nel cervello di pazienti affetti da TLE. La funzione e disfunzione dei recettori GABA_A possono essere legati non solo alla struttura recettoriale specifica ma anche a modificazioni posttraduzionali quali la fosforilazione di residui chiave, in seguito  all’ attivita di protein chinasi cAMP-dipendente (PKA), protein chinasi C (PKC) and tirosina chinasi (Trk). A sua volta, il grado di fosforilazione può essere modulato da attività fosfatasica. In altre parole, uno sbilanciamento fisiopatologico del sistema fosforilazione/defosforilazione nel cervello epilettico può essere rilevante per la funzionalità dei recettori GABA_A. Un contributo a tale sbilanciamento deriva da una alterata attività della neurotrofina BDNF (brain-derived neurotrophic factor) che altera il livello della fosforilazione del GABA_A nel cervello. E’ stato riportata una aumentata espressione del BDNF e del suo recettore specifico Trk-B nel cervello di pazienti affetti da TLE. Inoltre il BDNF esercita effetti rilevanti sull’ attività GABAergica, inclusa l’ alterazione dell’ omeostasi del cloro attraverso la down-regolazione del K⁺-Cl^- cotransportatore KCC2 Tale down-regolazione del KCC2 altera l’efficacia della trasmissione GABAergica la quale è noto essere influenzata dal flusso di corrente degli ioni cloro che attraversa i recettori GABA_A. Tutti questi dati confermano che il BDNF può modulare l’ attività GABAergica e essere coinvolto nella epilettogenesi. Sui recettori GABA_A microtrapiantati in ovociti da cervello di pazienti TLE, il BDNF riduce il rundown dei recettori con possibili ricadute terapeutiche, poiché avvicina il funzionamento dei recettori GABA_A "epilettici" a quelli "normali".

Al fine di chiarire i possibili meccanismi della epilettogenesi è stata effettuata l' analisi di livelli di espressione del mRNA di due trasportatori del cloro, NKCC1, che facilita l’accumulo di Cl intracellulare e KCC2, che estrude cloro dalla cellula, in tessuti nervosi prelevati chirurgicamente da pazienti TLE. Si è trovata una up-regolazione dei livelli di mRNA di NKCC1 e una down-regolazione dell’mRNA di KCC2 nel subiculum ippocampale rispetto all’ippocampo "propio" o alla corteccia del lobo temporale. Questi dati suggeriscono la presenza di una trascrizione anomala  di questi trasportatori del cloro nel subiculum dei pazienti TLE. Parallelamente registazioni delle correnti GABAergiche su ovociti che esprimono recettori GABA_A "epilettici" microtrapiantati da cervello di pazienti TLE indicano che un’anomala espressione di entrambi i trasportatori del cloro, KCC1 e NKCC2, nel subiculum ippocampale di TLE causa un’aberrante azione eccitatoria del GABA responsabile dell’insorgenza di crisi epilettiche.

La principale conclusione dei dati mostrati è che la disfunzione dei recettori GABA_A è coinvolta nella epilettogenesi in pazienti TLE.