La Chirurgia dell’Epilessia

Vincenzo Esposito

Neurochirurgia, I.R.C.C.S. Neuromed, Pozzilli (IS) e Dipartimento di Scienze Neurologiche, Università “La Sapienza”, Roma

Il problema dell’epilessia è molto sottovalutato, e la percezione reale della sua rilevanza è scarsa. Se si esaminano i dati statistici, la questione emerge in tutta la sua importanza. Secondo i dati dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, 8.2 persone su mille sono affette da epilessia, mentre ogni anno vi sono 50-100 nuovi casi ogni 100.000 persone (1). Fino al 30% di questi pazienti non risponde al trattamento farmacologico (1). Riportando questi dati al nostro paese, considerando una popolazione di più di 57 milioni di abitanti (dati ISTAT 2003) (2), ne deriva che in Italia vi sono circa 470.000 persone affette da epilessia, di cui circa 120.000 non rispondono al trattamento medico. È su quest’ultimo gruppo di persone che è possibile ipotizzare un trattamento chirurgico. Non in tutti questo è possibile; di nuovo le statistiche delle organizzazioni internazionali ci vengono in aiuto. La Lega internazionale contro l’Epilessia (International League Against Epilepsy, ILAE), stima che negli Stati Uniti vi siano dai 20.000 ai 50.000 potenziali candidati al trattamento chirurgico (3) . Poiché la popolazione italiana è circa un quinto di quella statunitense, in Italia vi sarebbero dai 4000 ai 10000 candidati alla chirurgia. Secondo un’altra stima (4) circa il 3% degli epilettici sono candidati alla chirurgia; riportato alla situazione italiana, vi sarebbero nel nostro Paese circa 14.000 epilettici da sottoporre ad intervento chirurgico. Dunque in Italia vi sono dai 4000 ai 14000 candidati alla chirurgia, mentre stime ottimistiche valutano in non più di 20 i pazienti operati ogni anno, cioè non più di 1 persona ogni 200 possibili candidati. Tale situazione di grave sottoutilizzo del trattamento chirurgico dell’epilessia è presente in tutte le Nazioni industrializzate  (3), ed è ancora più evidente nei Paesi del Terzo Mondo.

Chirurgia

Occorre distinguere due tipi di chirurgia: 1) chirurgia curativa, il cui scopo è l’ asportazione del focolaio epilettogeno al fine di ottenere la guarigione del paziente; 2) chirurgia palliativa, il cui scopo è di modificare le manifestazioni cliniche e/o la frequenza delle crisi, per ottenere un miglioramento della qualità della vita nei pazienti in cui non sia possibile effettuare la chirurgia curativa.

1) Chirurgia curativa

Condizione indispensabile della chirurgia curativa è l’identificazione di un focolaio epilettogeno unico, stabile e posto in una regione cerebrale asportabile senza provocare deficit gravi al paziente; tale processo costituisce la selezione prechirurgica del paziente epilettico. Dal punto di vista pratico, va differenziata l’ epilessia del lobo temporale dall’ epilessia extratemporale. La prima infatti, conosciuta e studiata approfonditamente da più tempo, presenta generalmente minori problemi diagnostici ed ha una prognosi migliore.

a) Chirurgia dell’epilessia temporale

È noto dalla letteratura scientifica che l’epilessia temporale farmaco-resistente può essere trattata chirurgicamente in maniera sicura ed efficace, con il 70-90% dei pazienti liberi da crisi dopo l’intervento. Tuttavia, come già detto, solo una piccola percentuale dei possibili candidati viene tuttora sottoposta ad intervento, per una serie di cause: timore della morbidità chirurgica, fiducia nei nuovi farmaci antiepilettici o in tecniche chirurgiche più semplici, quale la stimolazione del nervo vago, alti costi del protocollo prechirurgico, assenza di un consenso sull’utilizzo ottimale delle metodiche non-invasive ed invasive per la selezione dei pazienti.

Idealmente, un protocollo prechirurgico non-invasivo dovrebbe condurre all’identificazione della zona epilettogena, o in alternativa indirizzare i pazienti ad indagini invasive, minimizzare i costi delle risorse tecnologiche ed umane, ridurre i tempi della valutazione diagnostica, per condurre all’intervento il numero più alto possibile di pazienti. Il nostro gruppo ha proposto un protocollo di selezione basato sul principio delle correlazioni anatomo-elettro-cliniche, stabiliti in origine dalla scuola di Parigi ((Bancaud, Talairach, Szikla e in seguito Munari): in sintesi è previsto uno studio anatomico con RMN, uno studio delle modificazioni elettro-cliniche durante le crisi epilettiche condotto con video-EEG, oltre ad una valutazione neuropsicologica e psichiatrica.

Metodi – Protocollo prechirurgico

Valutazione neuroradiologica

Viene condotta con RMN 1,5 Tesla, per identificare lesioni quali la sclerosi temporale mesiale (identificata da atrofia nelle sequenze T1 ed ingrandimento del corno temporale, oltre a iperintensità del segnale mesiale temporale nelle sequenze T2 e FLAIR), tumori di basso grado, disembrioneuroepiteliomi (DNET) o altri tipi di tumori, displasie corticali.

Video-EEG

La video-EEG consiste nella registrazione simultanea video ed elettroencefalografica delle crisi epilettiche. Questo esame è estremamente importante, in quanto fornisce dati sull’origine delle scarica epilettica, correlando la alterazioni cliniche precoci con quelle elettroencefalografiche. è importante soprattutto documentare cosa succede nei primissimi secondi della crisi, in quanto in questa fase precoce le alterazioni elettriche e cliniche sono ancora confinate nella regione di esordio della crisi; la propagazione successiva della scarica critica ad altre regioni cerebrali fa perdere il valore localizzatorio ai dati raccolti più tardivamente. Nella nostra esperienza, il monitoraggio video-EEG è stato condotto ininterrottamente, 24 ore su 24, consentendo di registrare in media 6.5 crisi per paziente, in un periodo di tempo medio di 5.6 giorni.

Valutazione neuropsicologica e psichiatrica

Consentono di documentare la presenza di alterazioni delle funzioni neuropsicologiche, specie nelle regioni di esordio delle crisi, e di valutare la funzione dell’emisfero controlaterale. La valutazione psichiatrica consente inoltre di apprezzare la presenza di alterazioni socio-comportamentali, e di misurare la qualità della vita del paziente epilettico.

Subsindromi temporali

Il protocollo non-invasivo sopra descritto ha consentito di identificare nella grande maggioranza dei casi l’origine delle crisi dal compartimento mesiale (amigdala e ippocampo) e/o dal compartimento laterale (neocortex) del lobo temporale, secondo la griglia diagnostica riportata nella tab. 1 (5).

Tab. 1 - Criteri per l’identificazione delle subsindromi temporali

Sulla base di questi criteri è possibile distinguere una subsindrome puramente mesiale (quando sono presenti solo criteri del compartimento mesiale), una subsindrome puramente laterale (quando sono presenti solo criteri del compartimento laterale),  ed infine una subsindrome mesio-laterale (quando sono presenti criteri di entrambi i compartimenti).  La divisione in subsindromi permette di conseguenza di eseguire un intervento di amigdalo-ippocampectomia, di lobectomia temporale laterale, oppure di associare entrambe queste resezioni.

Casistica Clinica

Dal Settembre 1999 al Gennaio 2006, 181 pazienti con  sospetta epilessia temporale sono stati sottoposti al protocollo prechirurgico non-invasivo descritto nei metodi.

Si trattava di pazienti farmaco-resistenti con età media giovane (30,3 anni), ma con una durata media della storia clinica di epilessia molto lunga (17,2 anni); l’età media di insorgenza dell’epilessia era di 13,1 anni.

Solo in 11 di questi pazienti (6% del totale) i dati raccolti non-invasivamente sono stati giudicati insufficienti per localizzare accuratamente la zona epilettogena, e sono stati quindi sottoposti ad indagini invasive. Di questi 11 pazienti, 5 sono stati seguiti per più di un anno, e sono quindi disponibili per l’analisi dei risultati a lungo termine. Nei restanti 170 casi il protocollo non-invasivo ha consentito di identificare una delle tre subsindromi temporali descritte: 4 di questi pazienti sono stati tuttavia esclusi dall’intervento per problemi psichiatrici o neuropsicologici, altri 8 hanno rifiutato l’ intervento, mentre in 158 casi è stata effettuato un trattamento chirurgico. Di questi ultimi, 129 pazienti sono stati seguiti per più di un anno, e sono quindi disponibili per l’analisi dei risultati a lungo termine. In totale, quindi, i pazienti con follow-up superiore ad un anno sono 134.  In questo gruppo di pazienti, il follow-up è compreso fra i 12 e i 60 mesi (media 30 mesi) ; nessun paziente è stato perso al follow-up.

Dal punto di vista dei reperti RMN e istopatologici, i pazienti sono stati suddivisi in due gruppi: 1) Sclerosi ippocampale/criptogenetici, comprendente 76 pazienti (di cui 67 con sclerosi ippocampale e 9 istologicamente negativi); 2) Tumori/displasie, comprendente 58 pazienti (di cui 21 con gliomi a basso grado, 11 con displasia corticale, 15 con disembrioneuroepiteliomi (DNET) o gangliocitomi, 7 con angiomi cavernosi, 1 con encefalite di Rasmussen e 3 con altri tipi di lesione).

Trattamento Chirurgico

Nel gruppo 1 (Sclerosi ippocampale/Criptogenetici), 36 pazienti con epilessia mesiale sono stati sottoposti a lobectomia temporale antero-mesiale (rimozione dell’amigdala e ippocampo, unita a limitata resezione del polo temporale; quest’ultima eseguita per motivi epilettologici,  poiché il polo temporale risulta intimamente connesso all’amidgala e all’ippocampo); altri 40 pazienti con epilessia mesio-laterale sono stati sottoposti a lobectomia temporale estesa (amidgalo-ippocampectomia unita ad estesa rimozione della neocorteccia temporale); in questo gruppo non erano presenti epilessie puramente laterali, trattandosi quasi sempre di sclerosi mesiali. Nel gruppo 2 (Tumori/Displasie), 20 pazienti con epilessia laterale sono stati sottoposti a lesionectomia pura, altri 10 con epilessia mesiale sono stati sottoposti a lesionectomia unita a lobectomia temporale anteromesiale, ed infine 28 pazienti con epilessia mesio-laterale sono stati sottoposti a lesionectomia unita a lobectomia temporale estesa.

Risultati epilettologici

Dopo un minimo di 12 mesi, il decorso post-operatorio dal punto di vista epilettologico è stato valutato secondo la classificazione di Engel riportata in Tab. 2. Accanto alle prime classi sono riportate le denominazioni delle nuove classi secondo l’ ILAE.

Tab. 2 – Classificazione di Engel per la valutazione epilettologica post-operatoria

Classe I          Liberi da crisi

                                   I a: senza aura (ILAE 1)

                                   II a: con aura (ILAE 2)

Classe II         Rare crisi (“quasi liberi da crisi)

                          Meno di 3 crisi per anno (ILAE 3)

Classe III       Significativo miglioramento postoperatorio

                        (riduzione della frequenza delle crisi maggiore del 90% rispetto al preoperatorio)

Classe IV        Nessun miglioramento significativo

I risultati globali sono riassunti nella Tab. 3 (6)

Tab. 3 – Risultati epilettologici in 134 pazienti con epilessia temporale, con follow-up =/> 1 anno

Engel Ia          109       (81.2%)           

Engel Ib            11        (7.9%)

Engel II              9        (8.2%)

Engel III             5        (3.7%)

Engel IV             -            -

La comparazione dei risultati della nostra casistica con quanto riportato in letteratura è riportata nella Tab. 4.

Tab. 4 – Risultati nella chirurgia dell’epilessia temporale riportati in Letteratura

Autori                                    N. paz.             Periodo                       Engel I

Rasmussen 1983                      894                   1961-1980                    37%

Walczak 1990                           100                   ---                                63%

Feindel 1991                             100                   1961-1980                    53%

Rougier 1992                            76                    ---                                68%

Davies 1993                             58                    1969-1990                    55%

Foldvary 2000                           79                    1962-1984                    65%

Clusmann 2002                         321                  1989-1997                    71%

Salanova 2002                          215                  1984-1999                    69%

Wiebe 2002                              40                    1998                            58%

Jutila 2002                                103                  1989-1999                    56%

Wieser 2003                             369                  1975-1999                    67%

Neuromed 2006                        134                   1999-2005                    89%

Risultati neuropsicologici

Poiché, come si è visto, in molti casi sono state effettuate resezioni ampie del lobo temporale, possono insorgere timori riguardanti l’andamento postoperatorio delle funzioni neuropsicologiche proprie dal tessuto cerebrale rimosso. La comparazione fra i test pre- e postoperatori consente di cancellare tali timori, sia per quanto riguarda il lato dominante (Tab. 6), che quello non dominante (Tab. 5): non si riscontrano infatti significativi deterioramenti nei test postoperatori, a confermare indirettamente la bontà del protocollo impiegato, che ha consentito di identificare e rimuovere solo il tessuto epilettogeno, non più funzionante.

Tab. 5 – Risultati neuropsicologici nei pazienti operati nel lobo temporale non-dominante  

Tab. 6 – Risultati neuropsicologici nei pazienti operati nel lobo temporale dominante

Risultati psichiatrici

Anche la valutazione psichiatrica offre spunti per interessanti considerazioni. I pazienti epilettici, valutati preoperatoriamente con il Minnesota Multiphasic Personality Inventory, presentano mediamente delle marcate alterazioni rispetto ai gruppi di controllo non epilettici. Una valutazione eseguita 12 mesi dopo l’intervento nei pazienti guariti dalle crisi non evidenzia modifiche nelle alterazioni suddette: solo 24 mesi dopo l’intervento sono evidenti dei miglioramenti rilevanti. Risultati simili si ottengono valutando le scale per l’ansia, la rabbia e la depressione. Questi effetti stanno ad indicare che i pazienti, anche se del tutto guariti dall’epilessia, continuano a presentare alterazioni psico-comportamentali, che impiegano in media ben due anni per migliorare significativamente. È evidente che la lunga storia pre-operatoria di epilessia ha creato degli squilibri psichici e sociali (difficoltà di inserimento scolastico, sociale, lavorativo, alterazione delle dinamiche familiari ed affettive, impossibilità di vivere pienamente una propria vita autonoma, di fare programmi per il futuro, etc.) di rilevante entità, che sono molto difficili da superare, anche a guarigione avvenuta. È importante quindi che il paziente epilettico venga operato il prima possibile, non appena accertata la farmaco-resistenza, per prevenire l’instaurarsi di tali alterazioni.

Complicazioni chirurgiche

Si sono avute complicazioni permanenti solo in 2 dei 169 pazienti operati per epilessia temporale (1,2%): 1 caso di emiparesi facio-brachio-crurale per spasmo dell’arteria corioidea anteriore, ed 1 caso di emianopsia laterale omonima quale esito di un ematoma post-operatorio. Riguardo le complicazioni transitorie, si sono avuti 10 casi di disfasia su 87 operati nel lobo dominante (10,3%).  Questa complicazione si è verificata solo in 4 degli ultimi 67 operati (4%), da quando si è utilizzato un repere proporzionale, e non meramente centimetrico, per la rimozione della prima circonvoluzione temporale: la proiezione su questa del solco pre-centrale.

b) Chirurgia dell’epilessia extra-temporale

L’epilessia extratemporale costituisce un problema più complesso, e con risultati mediamente meno brillanti rispetto all’epilessia temporale. Per quanto riguarda la composizione della nostra casistica, i dati sono pressoché sovrapponibili a quelli dell’epilessia temporale. Anche la metodica di studio, il protocollo pre-chirurgico, è identico a quello impiegato nell’epilessia temporale, con l’importante differenza che è molto più frequente il ricorso ad indagini invasive.

Indagini invasive

Sono costituite dall’impianto di elettrodi intracranici, allo scopo di registrare direttamente dall’encefalo, dalla sua superficie (elettrodi subdurali) o nella sua profondità (elettrodi di profondità), l’attività elettrica cerebrale. È necessario quindi un vero e proprio intervento chirurgico per posizionare gli elettrodi: il paziente torna quindi negli ambienti video-EEG, per registrare nuovamente le crisi con la maggiore risoluzione spaziale garantita dalla presenza degli elettrodi intracranici. Gli elettrodi intracranici vengono anche impiegati per mappare le aree funzionali del cervello, tramite la loro stimolazione.

Casistica

Sono stati finora operati 44 pazienti, di cui 20 hanno avuto la necessità di indagini invasive. Si trattava di 23 epilessie frontali, 8 parietali, 7 occipitali, e 6 insulari. L’istologia è elencata nella Tab. 7.

Tab. 7 – Epilessia extra-temporale: reperti istologici in 44 pazienti operati

•         Astrocitoma-Oligodendroglioma                        13

•         Displasia Corticale                                             8

•         Gliosi                                                                 6

•         Ganglioglioma                                                    5

•         Disembrioneuroepitelioma (DNET)                    4

•         Encefalite di Rasmussen                                   3

•         Sclerosi Tuberosa                                             2

•         Meningioma                                                     1

•         Negativo                                                          2

Trattamento chirurgico e risultati epilettologici

La chirurgia è consistita in una lesionectomia nei 23 casi studiati in maniera puramente non invasiva, mentre nei restanti 21 casi, di cui 20 studiati invasivamente ed 1 sottoposto ad elettrocorticografia intraoperatoria, è stata praticata una cortectomia in 5 casi, ed una lesionectomia più cortectomia in altri 16.

I  risultati, valutati nei 21 pazienti che hanno superato un anno di follow-up, sono molto incoraggianti, e sono riportati nella Tab. 8.

Tab. 8 – Risultati epilettologici in 21 pazienti operati per epilessia extra-temporale, con follow-up superiore ad un anno

Engel Ia                                 12                    57%   

Engel Ib                                   3                    14% 

Engel II                                    5                    24%

Engel III                                 1                      5%

Engel IV                                   -                      -

2) Chirurgia palliativa

Nell’ambito della chirurgia palliativa sono compresi interventi quali la transezione subpiale multipla di Morrel,  la callosotomia, l’emisferectomia, emisferotomia, la stimolazione vagale, la stimolazione cerebrale profonda. Nella nostra esperienza, abbiamo praticato questo tipo di chirurgia in soli 6 casi con epilessia multifocale, 3 operati con callosotomia e 3 con stimolazione vagale.

Conclusioni

La chirurgia garantisce risultati eccellenti in pazienti con epilessia parziale farmaco-resistente, purché selezionati molto accuratamente e seguiti da un team multidisciplinare, comprendente neurologi, neurochirurghi, neuropsicologi, psichiatri, neuroradiologi, neuropatologi.

La maggior parte dei pazienti può essere operata senza far ricorso ad indagini invasive, specialmente quelli affetti da epilessia temporale. La strategia chirurgica va individualizzata in base alle caratteristiche anatomo-elettro-cliniche dei singoli casi: non esiste un trattamento chirurgico standard. La chirurgia è sicura, anche da punto di vista neuropsicologico e psichiatrico. Il miglioramento psichiatrico non è immediato, e può impiegare oltre due anni per divenire evidente. I bambini sono i candidati migliori per la chirurgia: il deterioramento neuropsicologico e psichiatrico può essere prevenuto se il trattamento chirurgico è precoce.

Bibliografia

1.        http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs165/en/

2.        http://www.istat.it/dati/catalogo/20051219_00/

3.        http://www.ilae-epilepsy.org/pubs/Epilepsy-Handout.pdf

4.       Mattson R,  ILAE Commission for Therapeutic Strategies, Yale Medical School, New Haven, Connecticut, USA, personal communication 2006

5.       Di Gennaro G, Quarato PP, Onorati P, Colazza GB, Mari F, Grammaldo LG, Ciccarelli O, Meldolesi NG, Sebastiano F, Manfredi M, Esposito V: Localizing significance of temporal intermittent rhythmic delta activity (TIRDA) in drug-resistant focal epilepsy. Clin Neurophysiol. 2003 Jan;114(1):70-8.

6.       Quarato PP, Di Gennaro G, Mascia A, Grammaldo LG, Meldolesi GN, Picardi A, Giampà T, Falco C, Sebastiano F, Onorati P, Manfredi, M, Cantore G, Esposito V: Temporal lobe epilepsy surgery: different surgical strategies after a non-invasive diagnostic protocol. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. 2005 Jun; 76(6):815-824.