Di Cesare gen 13

Trattamento chirurgico - Interventi conservativi

F. Di Cesare, G. Gucciardo

Negli ultimi 40 anni numerosi studi retrospettivi e prospettici randomizzati hanno dimostrato la validità della chirurgia conservativa, associata alla radioterapia, come trattamento oncologico radicale delle neoplasie della mammella negli stadi iniziali (1-9)(tabella 1). Successivamente, l’introduzione della biopsia del linfonodo sentinella (SLNB) ha contribuito ancora di più a rendere tale chirurgia ulteriormente meno demolitiva(10).

Non tutte le pazienti possono beneficiare di tali interventi conservativi; esistono controindicazioni assolute rappresentate dalla multicentricità della lesione, dalla gravidanza, da recidive locali in mammelle già irradiate (impossibilità ad eseguire un secondo trattamento radioterapico), dai margini di resezione chirurgica positivi per cellule neoplastiche. Controindicazioni relative sono rappresentate dalle collagenopatie, dall’estensione locale della neoplasia, dalle dimensioni del tumore. Viceversa, non controindicano il trattamento conservativo le metastasi ascellari, il timore di avere difficoltà nel follow up mammografico (per le inevitabili distorsioni ghiandolari che si verificano soprattutto negli interventi di chirurgia oncoplastica),la sede della neoplasia, l’anamnesi familiare positiva, la chemioterapia neoadiuvante.

Attualmente, circa i 2/3 delle pazienti vengono trattate con interventi di tipo conservativo. I primi di tali interventi eseguiti in Italia sono stati pubblicati da Veronesi nel 1981; la terminologia “QU.A.RT” indica “ Quadrantectomy, Axillar dissection, Radiotherapy”. Tali interventi prevedono l’asportazione di un quadrante intero, comprensivo di cute e di fascia del muscolo grande pettorale. Il trial di Milano, con un follow up di 18 anni, ha indicato percentuali di sopravvivvenza della QUART del 65% (le stesse delle pazienti sottoposte a mastectomia) con una percentuale di recidive locali leggermente superiori rispetto all’intervento demolitivo (7% vs 4%)(11). Attualmente tale intervento è stato in parte sostituito dalla “lumpectomy” o “ampia resezione ghiandolare”: viene escisso il parenchima mammario dove è presente il tumore avendo l’accuratezza di avere margini di resezione chirurgica liberi da neoplasia. Non c’è accordo su cosa si intende per“margine libero da neoplasia” anche se, da più parti, viene indicato sufficiente un margine di 1 cm. Uno studio di Holland(12) aveva dimostrato, su preparati di mastectomia, che asportando solo 1 cm di tessuto apparentemente sano attorno alla neoplasia si identificano focolai neoplastici residui nel 59% dei casi. La percentuale diviene del 17% se il tessuto asportato arriva a 3 cm dalla lesione. In realtà, nella pratica clinica che prevede 1-2 cm di tessuto sano si fa affidamento alla terapia radiante adiuvante in grado di ridurre a livelli accettabili la percentuale di recidive. L’intervento di quadrantectomia classico viene riservato nei casi di neoplasie multifocali unicentriche (più localizzazioni nell’ambito dello stesso quadrante), nei casi di carcinomi in situ con estesa diffusione endoluminale, nei casi di neoplasie superficiali. La possibilità dell’esecuzione di un intervento conservativo dipende anche dal rapporto tra volume del tumore e volume della mammella; tumori relativamente grandi possono essere asportati tramite intervento conservativo se la mammella è di dimensioni generose. In tal caso, la quadrantectomia estende la possibilità di una chirurgia conservativa e, se associata a un adeguato trattamento di chirurgia oncoplastica, permette di ottenere risultati soddisfacenti dal punto di vista estetico.

Il numero di recidive locali può essere contenuto a livelli accettabili se i margini di resezione chirurgica sono indenni, anche da neoplasia in situ (13-16)(Tabella 2).

La corretta esecuzione della resezione ghiandolare è facilitata dal centraggio preoperatorio della lesione neoplastica, indispensabile nelle lesioni non palpabili, qualunque sia la metodica adottata(metodo del colorante, ROLL – Radioguided Occult Lesion Localization, del filo di repere metallico, tramite ecografia intraoperatoria) . E’ importante che la neoplasia venga individuata correttamente anche per discriminarla da eventali lesioni benigne coesistenti; ciò consente anche di essere sicuri di eseguire una resezione adeguata ma non eccessiva in modo da non compromettere l’intervento ricostruttivo oncoplastico.

Se l’esame istologico definitivo indica margini chirurgici vicini alla neoplasia può essere eseguito un intervento di ampliamento, del singolo margine o “in toto”, anche previo esame mammografico per la dimostrazione di microcalcificazioni residue

Gli interventi di resezione ghiandolare prevedono una degenza molto breve: day surgery o ricovero massimo di due giorni. La rapida ripresa alle normali attività quotidiane potrebbe, a volte, portare a sentire “meno” l’importanza della malattia da parte della paziente, importanza che va sempre ribadita in occasione dei successivi controlli ambulatoriali.

La dissezione linfonodale ascellare (ALND) ha costituito, per anni, il completamento degli interventi sulla mammella. I benefici della linfectomia prevedono il controllo locale della malattia, maggiore sopravvivenza e importanti informazioni sulla stadiazione: lo stato linfonodale è, infatti, uno dei più importanti indici prognostici.

La tecnica dell’SLNB si basa sull’evidenza fisiopatologica che il tumore della mammella metastatizza inizialmente a pochi linfonodi ascellari prima di coinvolgere gli altri; il drenaggio linfatico è regolare e progressivo senza salti di livello. Nelle pazienti con linfonodi ascellari clinicamente negativi la tecnica dell’SLNB permette di identificare quelle senza coinvolgimento metastatico ascellare; in queste viene quindi evitata la ALND riducendo così la possibilità di complicanze fastidiose quali il linfedema, le alterazioni sensitive dell’arto, la scapola alata . La tecnica dell’SLNB si è rapidamente diffusa: in uno studio di database di 490.000 donne affette da forme iniziali di tumore della mammella negli U.S.A. si è evidenziato come tra il 1998 e il 2005 la SLNB si è diffusa dal 27 al 66% dei casi e attualmente l’uso dell’SLNB fa parte delle linee guida dell’ASCO (American Society of Clinical Oncology)(17). L’SLN viene individuato nel 96% dei casi e permette di diagnosticare lo stato linfonodale in una percentuale maggiore del 95%. La possibilità dei falsi negativi varia da un 5 a un 10% ma percentuali più basse sono presenti nelle casistiche di chirurghi più esperti. I casi di falsi negativi potrebbero incidere sulla percentuale di recidive ascellari; in realtà diversi studi indicano che le recidive sono basse dopo SLN negativo

Le metastasi a livello dell’SLN vengono classificate come cellule tumorali isolate, micrometastasi, macrometastasi. Secondo la settima edizione dell’AJIC (American Join Committee on Cancer) le cellule tumorali isolate, rappresentate da metastasi non più grandi di 0,2 mm di diametro o da cluster di cellule in numero inferiore a 200 in una singola sezione istologica e classificate come N0(i+)(sn), hanno un indice prognostico simile a quelle N0 e non sono considerate indicazione al trattamento di ALND, radioterapico o di terapia adiuvante sistemica(18-21). La tecnica dell’SLNB è più accurata nello studio istologico piuttosto di quella dell’ALND. Lo studio di pochi linfonodi, anche con metodica immunoistochimica, permette una maggiore accuratezza nell’evidenziare le micrometastasi (diametro massimo da 0,2 a 2 mm) (22). Le micrometastasi sono classificate come N1(mi)(sn). Alcuni studi hanno dimostrato un impatto negativo dei linfonodi con micrometastasi con più alta percentuale di recidiva ascellare a 5 annisignificativa paragonata ai casi N0(i+) e N0 (5,6vs2,0vs2,3 rispettivamente)(23-29). Pazienti con micrometastasi senza dissezione ascellare hanno una possibilità di recidiva maggiore rispetto a quelle con micrometastasi e ALND (5,6 vs 1,0). Uno studio patologico per la ricerca di metastasi occulte in 3887 sottoposte a SLNB o SLNB più ALND per carcinoma invasivo ha dimostrato la presenza di metastasi occulte nel 16% dei pazienti (i+11%, mi 4%, macro 0,4%)(30). Lo studio ha rilevato le seguenti indicazioni: 1)le metastasi occulte rappresentano una indicazione prognostica indipendente con incremento di rischio di metastasi a distanza e di morte; 2)metastasi più piccole hanno un impatto minore di quelle più grandi sull’outcome e le N0(i+) hanno un rischio minore rispetto a N1(mi);3) a 5 anni i risultati dei pazienti con o senza metastasi occulte sono statisticamente significanti ma relativamente poco rilevanti rispetto ai risultati globali di sopravvivenza (95 vs 96%), intervello libero da malattia (86 vs 89%), e assenza di malattia metastatica (90 vs 92%);4) la presenza di metastasi occulte non è un fattore predittivo discriminatorio:l’85% delle donne con metastasi occulte sono vive e libere da malattia.

Le linee guide dell’ASCO 2005 e del NCCN del 2010 raccomandano la ALND in caso di macrometastasi (> 2mm) nel linfonodo sentinella (31-33).

Attualmente il dibattito scientifico si è focalizzato sulla necessità di eseguire ALND nelle donne con meno di 3 linfonodi metastatici. Il linfonodo sentinella risulta essere il solo linfonodo affetto nel 60% dei casi e nel 90% dei casi in cui è presente una micrometastasi. Ciò ha portato a ipotizzare la possibilità di non eseguire la ALND nelle pazienti con meno di tre linfonodi affetti e che devono sottoporsi a terapia adiuvante sistemica. Il trial ACOSOG Z0011 (2010) è stato condotto per evidenziare la necessità di ALND nelle pazienti T1 – T2 clinicamente N- e con meno di 3 LSN positivi alla LSNB(34-36). Tutte le pazienti hanno eseguito trattamento radioterapico alla mammella. A un follow up di 6,3 anni non sono state riscontrate differenze di percentuali in recidive locali o di sopravvivenza tra SLNB + ALND rispetto a SLNB da sola. La sopravvivenza globale a 5 anni è stata simile nei due gruppi (SLNB + ALND 91,9% vs SLNB 92,5%), l’intervallo disease-free a 5 anni anch’esso simile (82,3 vs 83,9), recidive ascellari dello 0,9% nell’SLNB e dello 0,5% nel gruppo SLNB + ALND.

Al momento la NCCN continua a raccomandare la ALND in caso di SLN positivo fino a che non vengono eseguiti ulteriori trial. Attualmente le seguenti raccomandazioni appaiono sostenibili (37):

1) lo stadio linfonodale appare l’indice prognostico più importante nelle pazienti affette da early breast cancer. La valutazione istologica dei linfonodi asportati appare il metodo più sensibile nell’attestare lo stato linfonodale e la ALND appare lo standard terapeutico per le donne N+; 2) le donne con stadio iniziale è indicata la tecnica dell’SLNB piuttosto che la ALND; 3)quando il SLN non viene identificato o quando vi è il sospetto di linfonodi affetti con SLN negativo vi è indicazione a eseguire una ALND; 4)la metodica immunoistochimica non è indispensabile nell’esaminare i SLN e andrebbe riservata solo nei casi sospetti che necessitano di conferma diagnostica; 5)pazienti con carcinoma in situ di alto grado o che necessitano di mastectomia per malattia multifocale possono essere sottoposte a SLNB; 6)pazienti con linfonodi sospetti accertati preoperatoriamente con indagini strumentali possono eseguire accertamento istologico agobioptico che, se risulta positivo, può far porre indicazione a ALND;7) nelle pazienti più anziane, clinicamente N-, il cui stato linfonodale non può modificare il piano terapeutico adiuvante, la SLNB può essere omessa; 8)nelle pazienti che verranno sottoposte a chirurgia conservativa si possono adottare le seguenti strategie – a) se SLN negativo o con cellule tumorali isolate può essere omessa la ALND – b)le pazienti con 3 o più SLNB positive devono essere sottoposte a ALND c) pazienti con 1 o 2 SLN positivi che verranno trattate con chirurgia conservativa e radioterapia dell’intera mammella la ALND sarebbe consigliata. Tuttavia, nelle pazienti T1 con stato recettoriale positivo, non eseguire una ALND è un’ipotesi percorribile. In tal caso la irradiazione completa è obbligatoria. 9) le pazienti che devono essere sottoposte a mastectomia. la SLNB può essere eseguita prima, come procedura separata, in modo da pianificare le successive tappe terapeutiche.11) l’uso della SLNB in alcuni casi come gravidanza, malattia localmente avanzata, chemioterapia neoadiuvante, pregressa chirurgia dissettiva ascellare appare controverso. Controindicazione assoluta è il carcinoma infiammatorio.

Bibliografia

1)Levene MB, Harris JR, Ellmann S: Tratment of carcinoma of the breast by radiation therapy.Cancer 1977 ,39:2840-5

2)Peters MV:Wedge resection with or without radiation in early breast cancer.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1977 Nov-Dec;2(11-12):1151-6.

3)Calle R, Vilcoq JR, Zafrani B, Vielh P, Fourquet A.: Local control and survival of breast cancer treated by limited surgery followed by irradiation.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1986 Jun;12(6):873-8.

4) Hellman S, Harris JR, Levene MB: Radiation therapy for early carcinoma of the breast without mastectomy. Cancer 1980,45:988-94

5)Durand JC,Pojicak M,Lefrang JP, Pilleron JP: Wide excision of the tumor,axillary dissection and postoperative radiotherapy as treatment of small breast cancer. Cancer 1984,53:2439-43

6)Veronesi U, Saccozzi R, Del Vecchio M, et al: Comparing Radical Mastectomy with quadrantectomy,axillar dissection, and radiotherapy in patients with small cancers of the breast. N Engl J Med 1981;305:6-11

7) Sarrazin D, Lê M, Rouëssé J, Contesso G, Petit JY, Lacour J, Viguier J, Hill C.:Conservative treatment versus mastectomy in breast cancer tumors with macroscopic diameter of 20 millimeters or less. The experience of the Institut Gustave-Roussy.Cancer. 1984 Mar 1;53(5):1209-13.

8) Fisher B, Redmont C, Poisson R et al: Ten year results of a randomized clinical trial comparing radical mastectomy and total mastectomy with and without radiation. N Engl J Med, 1985,312:674-81

9)Fisher B,Redmond C, Poisson R et al: Eight year results of a randomized clinical trial camparing total mastectomy and lumpectomy with and without irradiation in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 1989;320:822-8

10) King TA,Borgen PI:Atlas of procedures in breast cancer surgery. Taylor $ Francis ed. 2005:41

11) Veronesi U, Cascinelli N, Mariani L et al: Twenty years follow-up of a randomized study comparing breast-conservating surgery with radical mastectomy for early breast cancer . N Engl J Med 2002;347:1227-32

12) Holland R, Velking SHJ,Mravunac M, Hendricks JHCL: Histologic multifocality of TIS, T1-T2 breast carcinomas:implications for clinical trial of breast conservative surgery. Cancer 1985;56:979-90

13) Borger J, Kemperman H, Hart A, Peterse H, van Dongen J, Bartelink H:Risk factors in breast-conservation therapy.J Clin Oncol. 1994 Apr;12(4):653-60.

14) Park CC, Mitsumori M, Nixon A et al:Outcome at 8 years after breast-conserving surgery and radiation therapy for invasive breast cancer: influence of margin status and systemic therapy on local recurrence.J Clin Oncol. 2000 Apr;18(8):1668-75.

15)Dewar JA, Arriagada R, Benhamou S, et al:Local relapse and contralateral tumor rates in patients with breast cancer treated with conservative surgery and radiotherapy (Institut Gustave Roussy 1970-1982). IGR Breast Cancer Group.Cancer. 1995 Dec 1;76(11):2260-5.

16)Wazer DE, Jabro G, Ruthazer R, Schmid C, Safaii H, Schmidt-Ullrich RK.:Extent of margin positivity as a predictor for local recurrence after breast conserving irradiation.Radiat Oncol Investig. 1999;7(2):111-7.