Dott. Gian Marco Giorgetti
U.O. Nutrizione Clinica Ospedale S.Eugenio Roma.
Introduzione
L’intestino dell’uomo è la sede di interazione fra biologie diverse e apparati diversi. A livello della mucosa intestinale si incontrano e vivono a stretto contatto migliaia di miliardi di cellule eucariotiche e migliaia di miliardi di cellule procariotiche (batteri).
Quest’unicum dal punto di vista ecologico si avvale di componenti cellulari e molecolari finemente regolate e preposte al mantenimento di una adeguata risposta immunitaria che sia pronta ed efficace, ma anche rispettosa dell’integrità morfologica e funzionale della struttura in cui si svolge.
Le componenti cellulari che cooperano nel mantenimento di una adeguata ecologia intestinale sono da un lato quelle propriamente coinvolte nella risposta immunitaria, dislocate in grande quantità nella lamina propria della mucosa gastrointestinale e, dall’altro, le strutture epiteliali che nell’apparato digerente svolgono la duplice funzione di epitelio di rivestimento e di “parenchima” funzionante.
“Infiammazione fisiologica” della mucosa intestinale
Proprio in virtù delle interazioni descritte,accade che l’infiammazione possa rappresentare un fenomeno normale nell’intestino dell’uomo, una vera e propria “funzione” di questo, essendo la lamina propria intestinale fisiologicamente infiltrata da linfociti, plasmacellule e macrofagi. Questo infiltrato rappresenta la cosiddetta “infiammazione fisiologica” della mucosa intestinale normale, che nasce e si sviluppa in seguito alla massiva stimolazione del sistema immunitario mucosale ad opera di antigeni luminali.
La mucosa intestinale normale è difatti costantemente esposta ad una enorme carica antigenica presente nel lume,cui la flora batterica residente contribuisce in modo preponderante.
La tolleranza nei confronti della flora batterica residente è pertanto un elemento chiave della funzione delle cellule immunitarie.
La mucosa intestinale è un costituente rilevante del sistema immunitario umano. Questo è dimostrato fra l’altro dal dato che in esso sono contenute 1X10¹º plasmacellule per metro di intestino tenue, pari a circa l’80% circa di tutte le plasmacellule contenute nell’intero organismo.
Inoltre, la produzione giornaliera di IgA è superiore alla produzione totale di IgG.
Ciò si evince come nella mucosa intestinale normale siano operanti numerose strutture e cellule preposte al controllo del mantenimento di una adeguata e non dannosa risposta immunitaria nei confronti dell’esposizione ad antigeni luminali. A causa della massiva stimolazione da parte di antigeni luminali, le cellule che fisiologicamente infiltrano la mucosa intestinale sono sia numericamente aumentate che immunologicamente attivate e pronte a sviluppare una risposta immunitaria locale, essendo in gran parte costituite da cellule T con memoria.
Che questa interfaccia fra mondo procariotico e mondo eucariotico sia importante nell’uomo è anche sufficientemente dimostrato dallo studio dei modelli sperimentali conosciuti di malattia infiammatoria intestinale umana, i quali indicano in maniera univoca che solo due tipi di cellule sono essenziali perché questa si sviluppi, le cellule T e le cellule procariotiche (cioè, la flora batterica residente). L’interfaccia esistente fra questi due mondi è dunque un organo complesso, con precise regole che ne regolano l’efficienza e la funzione; il non corretto funzionamento di queste strutture può far sì che si passi da una condizione di infiammazione fisiologica controllata ad una infiammazione non controllata, cioè alla malattia.
Probiotici e prebiotici fanno parte del gruppo di molecole (o meglio “agenti”, se pensiamo ai probiotici) a valenza “funzionale”, ad effetto cioè positivo per l’organismo. In questo senso probiotici e prebiotici influirebbero positivamente sulla flora intestinale e le difese immunitarie non locali ma, forse, anche generali.
I prebiotici sono definiti come “ingredienti non digeribili degli alimenti che promuovono selettivamente la crescita e\o l’attività metabolica di una o più specie batteriche, tra quelle già presenti nel colon, ritenute benefiche per l’ospite.”
Producendo i metaboliti utili all’ecosistema del colon, essi favoriscono la fermentazione della flora batterica intestinale. Sono tutti carboidrati non digeribili che agiscono con due meccanismi : osmotico, richiamando acqua nel colon e idratando il materiale intestinale per migliorare le funzioni dell’intestino; metabolico, regolando la digestione degli zuccheri e dei lipidi introdotti con la dieta.
Sono prebiotici sostanze chiamate fructani o frutto-ologo-saccaridi (FOS), fra cui l’inulina
e il guar idrolizzato, e altri come lo xilitolo, il sorbitolo, il lattulosio e le pectine.
Prebiotici
Il prebiotico è un ingrediente alimentare che influisce positivamente sull’organismo stimolando selettivamente la crescita e l’attività di ceppi batterici già presenti nell’organismo, in particolare nel colon. Scopo dell’utilizzo di prebiotici è quello di modificare la composizione della microflora commensale stimolando la colonizzazione da parte di commensali di accertata azione vantaggiosa nei confronti dell’organismo. Gli effetti verificati a tutt’oggi consistono nell’incremento Bifodobatteri e Lattobacilli, e nella diminuzione di Escherichia Coli e Clostridi. Si tratta quindi di substrati selettivi che possono anche modificare i processi di assorbimento locali (in particolare di minerali) ed i processi immunitari.
Il latte materno contiene alcuni composti (oligosaccaridi, glicoconiugati) in grado di stimolare la crescita di bifidobatteri nei lattanti. Tali composti possono prevenire l’allattamento da parte delle specie enteropatogene fungendo da “omologhi” recettoriali delle cellule. Lattulosio, fruttooligosaccaridi (di derivazione vegetale) e galattooligosaccaridi (di sintesi) sono i principali composti di utilizzo su base industriale in grado di influenzare in maniera selettiva e vantaggiosa la microflora intestinale. Il principale obiettivo di questi prebiotici è rappresentato dalla crescita dei Bifidobatteri.
Alcuni trial clinici sull’utilizzo dei probiotici sono oggi disponibili sia per i lattanti nati pretermine che per quelli nati a termine. Da tali trial emerge che l’utilizzo di una miscela di galattosio e fruttooligosaccaridi può avere un effetto di stimolo dose-dipendente sulla crescita di bifidobatteri e lattobacilli.Tra l’altro sembrerebbe che la fermentazione di questi prebiotici determinerebbe da parte della flora batterica saccarolitica (Bifidobatteri e Lactobacilli) la produzione di acidi grassi a catena corta (SCFA)in particolare il Butirrato capace di costituire il 70% del substrato energetico del coloncita. Altresì lo stesso, oltre all’effetto trofico sulla mucosa del colon, regolerebbe l’espressione genica e la crescita cellulare del coloncita con effetti differenti accelerando la differenziazione del coloncita maturo e riducendo, attraverso un aumento della differenziazione delle cellule tumorali, le caratteriche trasformazionali delle cellule neoplastiche (8).
Probiotici
I probiotici sono supplementi alimentari costituiti da microrganismi vivi che raggiungono il colon e migliorano il suo equilibrio microbico, e dunque le sue funzioni. Possono essere usati nei casi di dismicrobismi intestinali (alterazione dell’equilibrio dell’ecosistema intestinale) con conseguente diarrea, stitichezza o meteorismo. Alcuni esempi di probiotici sono aggiunti prevalentemente nei prodotti caseari come latte, formaggi, yogurt.
Bifidobatteri e lattobacilli rappresentano i principali ceppi benefici per l’organismo in qualità di probiotici. La loro capacità di sopravvivere nel passaggio attraverso il tratto gastroenterico stata studiata approfonditamente in questi anni. La sopravvivenza per alcuni ceppi è stata stimata intorno al 20-40%. Lattobacillo GG, Lattobacillo Reuteri, Lattobacillo acidofilo e Bifidobatterio spp., e Saccaromices Boulardii sono i ceppi di cui possediamo documentati effetti positivi sull’organismo.
L’attività biologica dei probiotici si esplica principalmente attraverso la loro adesione agli enterociti. Questo inibisce il possibile attaccamento da parte dei ceppi enteropatogeni attraverso un meccanismo di esclusione competitiva. Il fenomeno di adesione dei probiotici agli enterociti sembra anche in grado di iniziare eventi che portano alla sintesi di citochine. Infine, la produzione di batteriocine ed acidi grassi a corta catena (soprattutto l’acido butirrico) possono inibire la replicazione dei patogeni.
I probiotici sono stati impiegati con successo sia nella terapia di forme gastroenteriche, che nella loro prevenzione. Molti studi tra i quali anche la nostra esperienza documenta un effetto diretto in
alcune patologie quali le malattie infiammatorie croniche (IBD) e l’Helicobacter Pilori.
Un nostro studio, infatti, in 70 pazienti resistenti al I ciclo di terapia contro l’Helicobacter Pilori, effettuava un II ciclo di terapia eradicante (RBD 400mg b.d+PPi 40mg + amoxicillina 1 gr. T.d + Tnidarolo 500 mg b.d) dimostrando che l’integrazione di un composto di 750 mg di Lactobacillus Casei determinava una riduzione statisticamente significativa degli effetti collaterali che avvengono durante la somministrazione di questi farmaci (5). Lo stesso era stato anche riscontrato su pazienti affetti da RCU lieve sottoposti a terapia di mantenimento con Balsalazide e Mesalazina (6). La diarrea da rotavirus può venire significativamente ridotta dal regolare utilizzo di probiotici, e questo suggerisce la possibile implicazione di meccanismi di natura immunologia. Alcuni ceppi probiotici sembrano in grado anche di modificare processi infiammatori di natura allergica. Questo si era evidenziato dal costante aumento delle aleergie nei neonati specie in paesi molto sviluppati. Una possibile spiegazione patogenetica sarebbe legata alla cosiddetta “ Hygiene Hypothesis “ il cui razionale si basa sulle modificate condizioni di tipo e intensità di stimoli dell’ambiente microbico, che associate al miglioramento delle condizioni igienico-sanitarie hanno contribuito allo sviluppo delle allergie. La maturazione fisiologica del sistema immunitario infatti avviene gradualmente. Il feto risponde immunologiamente verso antigeni che attraversano la placenta e sono presentati al suo primitivo sistema immunitario. L’unità feto-placentare è fonte di intensa attività immunologica, in quanto detto ambiente è caratterizzato da una polarizzazione TH2 (↑ IL .4. IL. 5. IL.9.IL.13) rilasciata dai linfociti helper di tipo 2 ai fini di evitare un possibile rigetto materno nei confronti del feto (evento tipicamente mediato dai linfociti TH1). I neonati, quindi, come descritto sopra, avrebbero una predisposizione di tipo allergico specie quelli atopici dove sembrerebbe (teoria di Bjorksten) che i batteri del colon potrebbero prevenire in quanto modulatori (↑ TH1 ) di tale sistema immunologico. In questo senso, possono estendere la loro azione benefica anche al di là del tratto gastrointestinale. L’utilizzo di ceppi probiotici può dimostrarsi un nuovo presidio efficace per la terapia e la prevenzione di forme non solo allergiche, ma anche spesso “miste”, come le infezioni recidivanti delle vie aeree. Questa ipotesi è stata ben dimostrata da una ricercatrice finlandese su vari lavori (7) la quale dimostrava che l’aggiunta di probiotici in neonati che manifestavano alla nascita eczema atopico già durante l’allattamento riduceva in maniera statisticamente significativa dette manifestazioni ed altresì la concentrazione nelle urine di proteina cationica eosinofila sostanza prodotta dagli eosinofili durante le reazioni allergiche. Ma quale sarà il futuro dei probiotici? Ultimamente si sta sempre più cercando di selezionare ceppi batterici per identificare e quantificare il loro ruolo specifico nell’uomo. L’evidenza fino ad oggi documentata mostra che Lactobacillus Reuteri ha un ruolo significativo nel mantenimento dell’omeostasi intestinale e nella prevenzione dell’infiammazione della mucosa. In breve l’evidenza mostra che le cellule vive di Lactobacillus Reuteri oltre a sviluppare una azione antimicrobica attraverso la produzione di due sostanze (reuterina e reutericiclina) e di sottoregolare la risposta infiammatoria nelle cellule epiteliali intestinali promuovano la conversione delle cellule dendritiche attivate in cellule dendritiche non attivate le quali sono poi in grado di promuovere la conversione delle cellule T Helper naive in cellule T assumendo un ruolo chiave nel moderare le risposte infiammatorie. Inoltre il Lactobacillus Reuteri ha mostrato avere un effetto adiuvante sulla produzione anticorpale e può pertanto migliorare l’efficacia di alcuni vaccini.
Probiotici e prebiotici: conclusioni
A dispetto di notevoli progressi nella ricerca sul ruolo di probiotici e prebiotici, molti dati sono ancora solamente preliminari, in particolare nell’uomo. Il principale fenomeno riconosciuto a probiotici e prebiotici sta nello “spiazzamento” dei microrganismi e nell’arricchimento della flora batterica locale. Non sappiamo ancora con certezza se i probiotici (assunti direttamente o stimolati dai prebiotici) agiscano indipendentemente sul sistema immune, localmente o attraverso la via sistemica, e, nel caso di quest’ultima, attraverso quali meccanismi. I dati disponibili nell’uomo sono molto generici, e si riferiscono a secrezione di immunoglobuline specifiche (IgG,IgA,IgM,IgE), a livelli di interleuchine e indici di proliferazione linfocitaria. Il riconoscimento più approfondito di tali meccanismi potrebbe aprire nuove vie di utilizzo per probiotici, per esempio come adiuvanti per l’immunizzazione per via orale o il trasporto di antigeni, per favorire l’induzione della tolleranza per via orale.
Bibliografia
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Use of lactulose to create a preponderance of lactobacilli in the intestine of bottle-fed infants.
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5) Tursi A. Brandimarte G. Giorgetti G.M. et altri Med.Sci. Monit. 2004; 10(11) Pi 126.131
6) Tursi A. Brandimarte G. Giorgetti G.M. et altri Med.Sci Monit. 2004; 10 (12) :CR 662.666
7) Isolauri Clinical and Experimental Allergy 2000 Volume 30 pag. 1604-1610
8) Scheppach et altri Journal of Parenteral and Enteral Nutrition 1992 volume 16 n.1 43-47
9) Christensen et altri Immunol. 2002. 168.171.