LA PROFILASSI DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO IN CHIRURGIA TORACICA:

Giuseppe Cardillo *, Francesco Carleo *, Gerard Ngome Enang *, Irma Bisceglia **, Remo Orsetti ***, Cali’ Benedetto, Diamante Pacchiarini ****

• * U.O. di Chirurgia Toracica ospedale C. Forlanini
• **U.O. di Cardiologia Riabilitativa e Preventiva ospedale Forlanini
• *** Servizio Anestesia e Rianimazione ospedale C. Forlanini
• ****Direzione Sanitaria  Azienda ospedaliera San Camillo Forlanini

Azienda Ospedaliera san Camillo Forlanini, Roma

Il tromboembolismo venoso (TEV) rappresenta una patologia frequente, seria, talora fatale, che include la trombosi venosa profonda (TVP) e l’embolia polmonare (EP). Gli studi epidemiologici documentano una ’incidenza globale annuale, corretta per età e sesso, della TEV di 1,5 eventi ogni 1.000 persone, con circa 250.000 casi per anno negli USA, di cui almeno 50.000 caratterizzati da un esito fatale⁽¹⁾. La TEV e’ caratterizzata da un elevato costo sociale: su 7 milioni di pazienti, trattati in 944 ospedali per acuti negli Stati Uniti,  il TEV ha rappresentato la seconda complicanza medica, la seconda causa di prolungamento della degenza e la terza causa di eccesso di mortalità. L’EP è la più comune causa prevenibile di mortalità ospedaliera e la sua prevenzione rappresenta la strategia principale per migliorare la sicurezza dei pazienti in ospedale⁽²⁾. Nonostante sia disponibile una ricca letteratura che ha valutato rischi e benefici della terapia di prevenzione della TEV, persiste ancora oggi una riluttanza da parte dei  medici ed in special modo dei chirurghi nell’adozione delle specifiche misure terapeutiche e di profilassi, probabilmente legata ai risultati talora contraddittori dei grandi trials clinici, ad una loro lettura superficiale, ma soprattutto a una radicata e sovrastimata percezione del rischio di effetti collaterali, particolarmente quello emorragico. Una recente analisi americana effettuata dalla società Medicare su pazienti oltre i 65 anni, sottoposti a interventi chirurgici, ha evidenziato che solo il 38% dei pazienti ha eseguito una tromboprofilassi (TP) ⁽³⁾. I dati oggi disponibili  raccomandano l’utilizzo della TP nella gran parte dei pazienti ospedalizzati, ma nonostante l’evidenza di tale dato e il gran numero di linee guida (LG) pubblicate l’aderenza dei medici a tali principi è ancora limitata. Nelle recenti linee guida pubblicate dall’American College of Chest Physicians (ACCP) ⁽⁴⁾ emerge in maniera chiara l’esigenza di incrementare l’aderenza alla  TP e vi è la raccomandazione di sviluppare in ogni ospedale una strategia attiva di prevenzione della TEV, formalizzata a livello istituzionale, ampiamente condivisa, con utilizzo di supporti informatici e audits periodici di verifica. Il razionale per l’uso della TP nella prevenzione del TEV e quindi delle sue principali manifestazioni (TVP e EP), si basa su solidi principi e su chiare evidenze scientifiche. Praticamente tutti i pazienti ospedalizzati hanno almeno un fattore di rischio per TEV  e circa il 40% ne hanno 3 o più.⁽⁵⁾ Uno studio di Lindblad  ha mostrato su 1234 pazienti deceduti in ospedale un tasso di EP documentato con esame autoptico del 32%; inoltre la EP è stata la sola causa del decesso nel 29% dei casi.⁽⁶⁾ . Il peso elevato connesso a questo eccesso di morbidità e mortalità giustifica la ricerca di effettive strategie di prevenzione. L’utilizzo di routine della TP riduce il numero di eventi avversi nei pazienti, diminuendo il costo del trattamento medico. In Chirurgia Toracica il rischio di TEV è sottostimato dal momento che sono stati condotti pochi studi prospettici a riguardo. La maggior parte dei pazienti sono affetti da neoplasie, sono anziani e spesso vengono mobilizzati tardivamente. L’EP è stata osservata fino al 5% dei casi dopo interventi maggiori, soprattutto dopo resezione polmonare⁽³⁰⁾. L’incidenza di TVP varia a seconda della metodica di screening impiegata: 18-51% nel test di uptake del fibrinogeno, 4-14% con ultrasonografia.⁽³¹⁾ Nonostante l’uso adeguato della TP, in uno studio condotto su 366 pazienti nel mese successivo a pneumonectomia per neoplasia, il TEV sintomatico è stato osservato nel 7,4% dei casi e nel 7,9% di 328 pazienti operati per mesotelioma pleurico^(32). Negli ultimi 30 anni sono stati pubblicati solamente 2 studi clinici randomizzati: il primo ha confrontato in 100 pazienti l’efficacia di due differenti dosaggi di eparina non frazionata: 5000 e 7500 UI SC somministrati due volte al giorno, senza differenze significative nella incidenza di TVP, nè di sanguinamenti tra i due dosaggi⁽³³⁾; analogo risultato  è stato ottenuto in 150 pazienti con neoplasia polmonare sottoposti a TP con diverse dosi di nadroparina: bassa dose, fissa e singola versus doppia dose aggiustata sul peso corporeo⁽³⁴⁾. In assenza di numerosità dei dati riguardanti il rischio di TEV in chirurgia toracica, le raccomandazioni relative alla TP sono state estrapolate da quelle della chirurgia generale nelle lineeguida (LG) attuali.

I metodi di TP sono di tipo meccanico e farmacologico: i presidi meccanici includono le calze elastiche graduate (graduated elastic stockings) e la compressione pneumatica intermittente (intermittent pneumatic compression). I presidi farmacologici comprendono basse dosi di eparina non frazionata (LDUH), eparina a basso peso molecolare (LMWH), antagonisti della vitamina K (VKA). La TP andrebbe attuata, quando possibile, 12 ore prima dell'intervento. Generalmente la dose giornaliera di LMWH, eseguita per la profilassi tromboembolica, va praticata in un'unica somministrazione. Qualora il dosaggio giornaliero dovesse essere superiore alle 4000 UI oppure quando sia auspicabile un'azione costante del farmaco nel tempo (come in caso di cardiopatia ischemica o congestizia, nei portatori di protesi valvolari cardiache, nei pazienti con fibrillazione atriale, nei pazienti ad elevatissimo rischio tromboembolico), può essere consigliabile frazionare la dose giornaliera in due somministrazioni/die.

Un fattore determinante del successo della terapia antiaggregante, sottolineato dalle nuove LG, è rappresentato dalla valutazione della funzione renale mediante analisi della clearance della creatinina. Tale valutazione appare fondamentale per l’impiego delle eparine a basso peso molecolare e fondaparinux, eliminati per via renale e  consente di evitare accumulo con rischio aumentato di sanguinamenti, soprattutto nei pazienti anziani, con diabete mellito e a rischio emorragico⁽⁷⁾.

Nella valutazione del rischio vanno considerati il tipo di chirurgia, la causa dell’ospedalizzazione, il rischio emorragico. Nella categoria a basso rischio (<10%) va inserita la popolazione di pazienti da sottoporre a chirurgia minore o pazienti con problemi medici ma comunque mobili; nel rischio moderato (10-40%) si collocano i pazienti da sottoporre a chirurgia ginecologica o urologia e i pazienti medici allettati; nella categoria ad alto rischio (40-80%) vanno inseriti i pazienti da sottoporre a chirurgia ortopedica dell’anca, del ginocchio, i traumi, la chirurgia spinale⁽⁴⁾.

Fattori di rischio

Il primo fattore è l’età, che rappresenta un elemento ben noto di predisposizione al TEV ed alle sue complicanze. Si calcola che il rischio aumenta progressivamente da meno di 1 su 3.000 casi per anno sotto i 40 anni sino ad oltre 1 su 300 casi oltre gli 80 anni⁽⁸⁾

Numerosi studi in letteratura hanno dimostrato una correlazione significativa tra indice di massa corporea (BMI) e incidenza del TEV, con un significativa incidenza, anche nei soggetti al di sotto dei 40 anni, pur se con significativa eterogeneità statistica.^(9-13). Studi osservazionali hanno riportato associazione frequente tra diabete mellito e TVP, ipertensione arteriosa e rischio di EP, dislipidemia e TEV; elevati livelli di trigliceridi e bassi livelli di HDL aumentano il rischio di TEV mentre alti livelli di HDL sembrano avere effetto protettivo^(11-14). Il rischio e l’incidenza di eventi tromboembolici arteriosi e venosi aumentava con l’età, particolarmente per pazienti di 70 anni o più anziani (p<0.01), storia di fibrillazione atriale (p=.005), infarto miocardico acuto (IMA) (p<0.01), stroke ischemico (p =.001), diabete mellito (p<.001) o cancro (p<.001).

L’ipertensione arteriosa non risultava essere fattore indipendente predittivo di eventi tromboembolici mentre la fibrillazione atriale (FA) e il cancro risultavano essere fattori predittivi indipendenti per IMA perioperatorio; lo stroke pregresso, l’età e l’iperuricemia erano predittivi di stroke; l’età, il pregresso IMA, la storia di varici e la pregressa TVP risultavano predittivi di TVP.  Neoplasia: il rapporto diretto fra TEV e la presenza di una neoplasia era evidente sin dai tempi di Trousseau, che descriveva una alta incidenza di TEV in una coorte di pazienti con neoplasie gastrointestinali. Il rischio di TEV è più elevato nel periodo iniziale dopo la diagnosi di malattia. L’eziopatogenesi non è stata ancora ben chiarita, poiché se l’attivazione della coagulazione è presente nel 90% dei pazienti, l’incidenza di TEV varia tra il 4% e il 20%⁽¹⁵⁾. La presenza di una neoplasia, ed in particolare di un tumore del polmone, costituisce uno degli elementi determinanti nel rischio di TEV. La neoplasia è stato dimostrato essere un fattore di rischio indipendente per tromboembolismo venoso e arterioso perioperatorio. Probabilmente elevati livelli di D-dimero e fattori angiogenici promotori di stato proinfiammatorio e protrombotico aumentano il rischio di trombosi arteriosa mentre alterazioni di livello di proteine procoagulanti, deregulation di attività della citochine, disfunzione endoteliale, concorrono all’incremento di rischio di TVP.

In uno studio osservazionale prospettico di pazienti ambulatoriali con cancro, sottoposti a chemioterapia, la TEV o la trombosi arteriosa rendevano conto del 9% della mortalità⁽¹⁶⁾.

Il cancro, diagnosticato contemporaneamente o entro 1 anno dalla diagnosi di TEV, è associato a un aumento di 3 - 4 volte della mortalità a 1 anno. Il rischio di EP fatale nei pazienti con cancro che vengono sottoposti a chirurgia è 3 volte superiore a quello dei pazienti senza cancro sottoposti alla medesima chirurgia. Inoltre la ricorrenza di TEV è anch’essa 3 volte superiore e richiede una scoagulazione più prolungata che raddoppia il rischio dei sanguinamenti ^(17,18).

In uno studio retrospettivo, la degenza media durante ospedalizzazione legata alla TEV era di 11 giorni e il costo medio dell’ospedalizzazione per la TVP quale evento indice era di $ 20,065 nel 2002⁽¹⁹⁾. La riduzione della TEV nei pazienti con cancro ha pertanto un impatto significativo su morbidità e mortalità e consumo di risorse.

Negli anni numerose metanalisi hanno confermato il rischio tromboembolico nei pazienti neoplastici ed il ruolo della TP è stato delineato in numerosi studi. Sia le LG della associazione Italiana di Oncologi medici⁽²⁰⁾ che le recenti LG ACCP⁽⁴⁾ raccomandano la TP nei pazienti neoplastici sottoposti a chirurgia maggiore. Alla luce del lavoro di Agnelli il punteggio assegnato al fattore tumore del polmone è stato 5. Chemioterapia:  la chemioterapia costituisce un altro fattore di rischio per TEV e aumenta ancor più con l’ospedalizzazione. In uno studio di popolazione la chemioterapia è stata associata a un rischio di 6,5 volte aumentato di TEV⁽²¹⁾. Gli studi condotti con i più recenti chemioterapici, in particolare quelli con agenti angiogenici, hanno dimostrato una elevata incidenza di TEV. La terapia ormonale, in particolare il tamoxifene, è stata associata a un incremento del rischio di TEV⁽²²⁾. La talidomide e lenalidomide sono anch’esse associate con il TEV soprattutto quando associate a chemioterapia e/o cortisonici⁽²³⁾. Una metanalisi di 35 studi condotti su 6.769 pazienti affetti da cancro hanno dimostrato che il trattamento con eritropoietina o darbopoietina aumenta il rischio di eventi tromboembolici del 67% rispetto ai pazienti che non assumono tale terapia⁽²⁴⁾. In una analisi multivariata il numero di piastrine (PLT) prechemioterapia, oltre 350.000 è risultato il maggiore fattore di rischio indipendente, seguito anche da un livello di emoglobina (HB) < 10 g%⁽²⁵⁾. Broncopolmonite cronica ostruttiva (BPCO): in un recente lavoro pubblicato da Shetty e coll., 668 pazienti con BPCO sono stati confrontati con 3.907 pazienti senza BPCO da un registro di 5.451 pazienti con TVP documentata⁽²⁶⁾. Malattie ematologiche: la policitemia vera, la trombocitemia essenziale e la leucemia mieloide cronica sono state identificate, in ordine decrescente per significato prognostico, come fattori di rischio per TEV, soprattutto a carico della vene epatiche e portali. Trombofilia: la predisposizione congenita a trombosi venose va sempre ricercata in presenza di eventi trombotici inspiegati o storia familiare positiva. La frequenza di trombofilia congenita in pazienti con forme idiopatiche, cioè in assenza di traumi, chirurgia o neoplasie è circa del 25%.  Nello studio TREATS, in cui è stato valutato il rischio di TEV in pazienti ad alto rischio, la popolazione chirurgica era rappresentata da pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica e si è osservata una significativa correlazione tra TEV post chirurgica e fattore V di Leiden, elevato fattore VIIIc. La protrombina G20210A si associa con EP mentre il deficit di antitrombina, la mutazione MTHFR e l’iperomocisteinemia non si sono associate a un rischio aumentato di TEV⁽²⁷⁾. Estroprogestinici: un rischio additivo per TEV è rappresentato dall’uso di contraccettivi orali contenenti estroprogestinici. Il rischio assoluto è lieve: da 5 a 15-30 per 100000 donne l’anno e va bilanciato con il  rischio di sospensione della pillola 4-6 settimane prima della chirurgia che implica una gravidanza, gli effetti della chirurgia e dell’anestesia in gravidanza e la relativa conduzione a termine⁽²⁸⁾. Prima della chirurgia maggiore i contraccettivi orali andrebbero sospesi e sostituiti con altri sistemi, altrimenti, se continuati, andrebbe iniziata TP. Traumi: in uno studio retrospettivo pubblicato recentemente, in cui è stata sottoposta a screening una vasta popolazione di traumatizzati per un totale di 2939 pazienti, si è osservata un’incidenza totale del 3,2% di TEV: 2,5% di TVP e 0,7% di EP⁽²⁹⁾.

Nel presente lavoro sono stati studiati l’Insorgenza di TEV in pazienti sottoposti a chirurgia toraco-polmonare mediante impiego di un protocollo di tromboprofilassi con Naradopina e le  complicanze correlate all’impiego della Naradropina. Sono stati arruolati 921 dal 9 Luglio 2007 al 9 Luglio 2008.

I criteri di esclusione sono stati:

Gravi alterazioni dei parametri della coagulazione

Manifestazioni o tendenze emorragiche legate a disturbi dell'emostasi

Gravi epatopatie

Lesioni organiche a rischio di sanguinamento (ad esempio ulcera gastroduodenale in fase attiva, traumi cranioencefalici ed accidenti cerebrovascolari emorragici)

Endocardite infettiva acuta

Anamnesi positiva per trombocitopenia iatrogena

Allergie alle eparine.

Tabella 1 – Parametri di Stratificazione del rischio

Score

Rischio basso: 0-4

Rischio moderato: >4-7

Rischio elevato: >7-15

Rischio elevatissimo: >15

Abbiamo proposto, nel presente studio, uno score del rischio di TEV in grado di stratificare in 4 differenti classi di rischio i pazienti affetti da patologia toracica. Ad ogni classe di pazienti, identificata da uno score, è stato assegnato un rischio di TEV ed è stata prescritta una profilassi antitrombotica, il cui dosaggio e la cui durata sono stati correlati al fattore di rischio specifico. Sono state individuate 4 classi di rischio (basso, moderato, elevato, elevatissimo) cui corrisponde uno specifico trattamento.

Protocollo – Tromboprofilassi

Rischio basso: Nadroparina 0,3 ml durante la degenza.

Rischio moderato: Nadroparina 0,4 ml durante la degenza

Rischio elevato: Nadroparina (0,4 ml fino a 70 kg e 0,6 ml oltre 70 kg) per 3 settimane dopo la dimissione.

Rischio elevatissimo: Nadroparina (0,4 ml fino a 70 kg e 0,6 ml oltre 70 kg) per 4 settimane dopo la dimissione.

- Nei pazienti ad alto rischio di sanguinamento abbiamo utilizzato esclusivamente dispositivi meccanici mentre la Naradropina è stata impiegata non appena possibile

-  Nei pazienti ad alto rischio chirurgico abbiamo combinato la terapia con eparina con l’impiego dei dispositivi meccanici

Nell’ambito delle LMWH la scelta è caduta sulla Nadroprarina per i costi più contenuti e per la dimostrata sicurezza.

Metodica di Follow-Up

Visita medica a 30-40 giorni dalla dimissione

Ultrasonografia doppler su indicazione clinica

Risultati

N° pazienti 917 di cui 878 hanno completato il follow-up (entro 45 giorni dalla dimissione )

Età media 56,9; intervallo 14-57 anni; 567 maschi e 350 femmine

174 pazienti operati per patologia non tumorale

743 pazienti operati per patologia tumorale

Score medio 10; range: 0,5-19

Eventi:

TVP 6 pazienti

EP   1 pazienti

Complicanze correlate all'impiego della naradropina: nessuna

Conclusioni:

Il protocollo da noi presentato, rispondendo alle esigenze emerse dalle più’ recenti LG internazionali,  permette di individualizzare la necessita’ e la durata di un trattamento di tromboprofilassi in chirurgia toracica.

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        Indirizzo dell'Autore: Giuseppe Cardillo, E-mail: gcardillo@scamilloforlanini.rm.it