Cross-reattività nell’allergia e intolleranza a farmaci
A. Buonomo, D. Schiavino
Introduzione
Le reazioni avverse a farmaci (RAF) sono un’importante causa di morbilità; colpiscono infatti circa il 10% della popolazione generale fino ad arrivare al 20% dei pazienti ospedalieri (1). Le RAF sono classificate in reazioni di tipo A (prevedibili) che comprendono circa l’80% di tutte le RAF e in reazioni di tipo B (non prevedibili). Alle prime appartengono le reazioni tossiche (da sovradosaggio), gli effetti collaterali e le interazioni farmacologiche. Fanno parte del secondo gruppo le reazioni allergiche, le idiosincrasie e le reazioni da ipersensibilità non allergica (1). Le reazioni allergiche, dal punto di vista patogenetico, si dividono in IgE-mediate e non IgE-mediate; queste ultime possono essere mediate da reazioni di II tipo (citotossiche), di III tipo (da immunocomplessi) e di IV tipo (cellulo-mediate), secondo la classificazione di Gell e Coombs. Le reazioni di I e IV tipo sono quelle più frequentemente coinvolte nelle reazioni allergiche ai farmaci (2). Le reazioni da ipersensibilità ai farmaci di natura non allergica riconoscono invece meccanismi patogenetici diversi. Il più studiato è senza dubbio quello delle reazioni da ipersensibilità ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). I FANS agiscono tipicamente mediante un blocco non selettivo della ciclo ossigenasi (COX), un enzima esistente in due isoforme, di cui una espressa normalmente nei tessuti e l’altra indotta dagli stimoli flogistici. Il blocco non selettivo di entrambe di queste isoforme determina lo switch del metabolismo dell’acido arachidonico verso la via della lipoossigenasi, con formazione di sostanze quali i leucotrieni che sono fra i mediatori delle reazioni allergiche (3). La cross-reattività fra i farmaci può essere quindi di natura immunologica, cioè provocata da strutture chimiche simile presenti su molecole diverse, oppure funzionale, cioè legata al meccanismo d’azione del farmaco.
Cross-reattività fra le β-lattamine
Le β-lattamine sono gli antibiotici più diffusi (la gran parte di quelli attualmente in commercio), a spettro d’azione più ampio e dotati di minore tossicità rispetto ad altri. Sono tuttavia quelli maggiormente responsabili di reazioni di natura allergica. Le β-lattamine possono essere classificate in 5 gruppi principali (4)
Figura 1. Struttura chimica dei principali antibiotic ß-lattamici
- le penicilline, la cui struttura molecolare di base è costituita da un anello tetratomico β-lattamico (BLR: beta lactam ring) e da un anello penta-atomico tiazolidinico (THIAZ), cui possono essere legate una o più catene laterali; fanno parte di questo gruppo la penicillina, le aminopenicilline (amoxicillina, ampicillina, bacampicillina), le ureidopenicilline (piperacillina, mezlocillina) e le carbossipenicilline (ticarcillina); - le cefalosporine, la cui struttura molecolare di base è costituita dal BLR e da un anello esa-atomico diidrotiazinico (DHT), cui possono essere legate una o più catene laterali; vengono generalmente classificate in base all’epoca di sviluppo in cefalosporine di I (cefalotina, cefazolina; aminocefalosporine: cefalexina, cefatrizina, cefadroxile, cefradina), II (cefaclor, cefamandolo, cefuroxima, acetossietil-cefuroxima, ecc.), III (cefixima, cefpodoxima, ceftibuten, ceftriaxone, ceftizoxima, cefodizima, ceftazidima, cefotaxime, ecc.) e IV generazione (cefepime); - i carbapenemi (imipenem, meropenem, ertapenem), costituiti da un BLR e da un anello penta-atomico non tiazolidinico; - i monobattami (aztreonam), costituiti da una semplice struttura di base monociclica; - gli inibitori delle β-lattamasi: acido clavulanico, sulbactam, tazobactam che hanno struttura chimica completamente diversa dai precedenti. Le β-lattamine, a causa del loro basso peso molecolare, sono degli apteni, cioè sostanze in grado di elicitare delle risposte immunologiche solo se legate a delle proteine endogene. Tre determinanti antigenici principali (epitopi) sono stati evidenziati nelle penicilline (4): - il nuovo determinante antigenico (NAD), che si forma dall’apertura del BLR e dal legame con le proteine endogene (lisina); tale epitopo è presente anche nelle cefalosporine ed è il principale responsabile della loro cross-reattività con le penicilline; - l’anello tiazolidinico (THIAZ), che è presente solo nelle penicilline e l’anello diidrotiazinico (DHT), che è presente solo nelle cefalosporine; - le catene laterali (SC: side chain), che possono essere responsabili di fenomeni di cross-reattività fra molecole diverse. Per quanto riguarda le SC sono teoricamente possibili le seguenti cross-reattività : - fra le aminopenicilline; - fra le aminocefalosporine (cefaclor, cefadroxile, cefalexina, cefradina, cefatrizina, ecc.); - fra le aminopenicilline e le aminocefalosporine (cross-reattività potenziale poiché spesso in pratica non si realizza); - fra le amino-tiazol-cefalosporine (cefotaxime, ceftizoxima, cefodizima, ceftriaxone, ceftazidima, cefditoren, ecc.); - fra l’aztreonam e la ceftazidima.
Per quanto riguarda la cross-reattività fra penicilline e cefalosporine, in letteratura i vari studi segnalano una cross-reattività fino al 30% in pazienti con allergia IgE-mediata alle penicilline. Un lavoro recente eseguito in pazienti con allergia IgE-mediata alle penicillina, evidenzia una cross-reattività pari al 10% per cefalotina e cefamandolo, mentre ceftriaxone, cefotaxime e cefuroxima non hanno mostrato alcuna cross-reattività con le penicilline (5). Tali risultati sono stati confermati anche in uno studio successivo eseguito su pazienti pediatrici in cui è stata dimostrata una cross-reattività più alta (23-38%) per le cefalosporine di I generazione rispetto a quelle di III generazione (0,3-0,7%) (6). Per quanto riguarda le allergie cellulo-mediate, abbiamo recentemente studiato 97 pazienti con allergia di IV tipo ad almeno una penicillina e abbiamo trovato una cross-reattività pari a circa il 10% per le aminocefalosporine (cefaclor, cefalexina) e pressoché nulla per quelle più recenti (cefixima, cefepime, ceftriaxone) (7). Nel 1988 un lavoro evidenziò una cross-reattività del 47% fra penicilline ed imipenem (8). Studi successivi hanno dimostrato invece che imipenem e meropenem hanno bassa cross reattività (<1%) con le penicilline in pazienti sia adulti che pediatrici con allergia IgE-mediata alle penicilline (9-11). Nei pazienti con allergia cellulo-mediata alle penicilline, la cross-reattività con l’imipenem sembra essere più alta (5,5%) anche se tale dato non è stato recentemente confermato: sembra infatti che i carabepenemi in genere non abbiano alcuna cross-reattività con le penicilline a causa della struttura chimica leggermente diversa (12). L’aztreonam, infine, ha dimostrato di non possedere alcuna cross-reattività con le penicilline, sia nei soggetti con allergia IgE-mediata che con allergia cellulo-mediata alle penicilline (13, 14).
Figura 2. Determinanti antigenici delle penicilline
Cross-reattività fra i chinoloni
I chinoloni condividono tutti in comune una struttura costituita da un anello eterociclico aromatico con un gruppo chetonico in posizione 4 e un gruppo carbossilico in posizione 3. L'anello piridinico contiene un atomo di azoto in posizione 1. I fluorochinoloni contengono un atomo di fluoro in posizione 6 (15). I chinoloni hanno tutti un’elevata capacità istamino-liberatrice per cui i test cutanei hanno bassa specificità dando frequenti falsi positivi. La cross-reattività fra i chinoloni è stata quindi indagata mediante studi in vitro tramite il dosaggio delle IgE specifiche e il test di attivazione dei basofili. Entrambe le metodiche hanno dimostrato una elevata cross-reattività fra le varie molecole, senza un pattern prevedibile. È pertanto prudente sconsigliarli tutti, se non strettamente necessari, in caso di reazioni da ipersensibilità (16, 17).
Cross-reattività fra i macrolidi
I macrolidi sono un gruppo di farmaci accomunati dalla presenza di un anello lattonico avente da 12 a 16 atomi di carbonio (C). Sono generalmente ben tollerati e rappresentano la più valida alternativa alle penicilline. Le reazioni da ipersensibilità sono abbastanza rare e riguardano lo 0,4-3% dei pazienti trattati (18). L’eritromicina, la spiramicina e l’azitromicina sono i farmaci del gruppo più frequentemente responsabili di reazioni da ipersensibilità e l’orticaria (la spiramicina è il farmaco maggiormente implicato) è la manifestazione clinica più frequente (19). I test cutanei hanno bassa sensibilità e non sono disponibili test in vitro per cui, per una diagnosi di certezza, si deve ricorrere ai test di provocazione. La cross-reattività fra le molecole del gruppo è pressoché assente per cui in caso di reazioni da ipersensibilità ad un farmaco del gruppo non è necessario sconsigliarli tutti (19).
Cross-reattività fra gli aminoglicosidi
Tutti gli aminoglicosidi sono costituiti da un nucleo esoso costituito dalla streptidina (nella streptomicina) e dalla desossistreptamina (negli altri: kanamicina, amikacina, gentamicina, netilmicina, ecc.), cui sono legati degli aminozuccheri mediante ponti glicosidici (20). I test cutanei hanno bassa sensibilità e non sono disponibili test in vitro per la diagnosi. La cross-reattività fra il gruppo derivato dalla desossistreptamina è alta per cui in caso di reazioni vanno sconsigliati tutti i farmaci del gruppo.
Cross-reattività fra le eparine
Le eparine sono glicosaminoglicani aventi peso molecolare compreso fra 3 e 40 kDa. Si dividono in 5 gruppi principali: 1) eparine ad alto peso molecolare eparina sodica, eparina calcica; 2) eparine a basso peso molecolare: nadroparina, enoxaparina, dalteparina, ecc.,; 3) eparinoidi semisintetici: danaparoid; 4) pentasaccaride semisintetico: fondaparinux (21). I test cutanei a lettura immediata e ritardata hanno buona sensibilità. La cross-reattività fra le eparine ad alto e basso peso molecolare è alta, sia in caso di allergia IgE-mediata che cellulo-mediata. In questi casi è consigliabile utilizzare il fondaparinux in quanto non sembra avere cross-reattività con le altre eparine (21).
Cross-reattività fra gli inibitori di pompa protonica
Gli inibitori di pompa protonica (lansoprazolo, esomeprazolo, omeprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo) sono costituiti da un gruppo benzimidazolo e da un anello piridinico; sono generalmente dei farmaci molto ben tollerati. Negli ultimi anni si è assistito ad un incremento delle segnalazione di reazioni da ipersensibilità a questi farmaci e un meccanismo immunologico IgE-mediato è stato spesso evidenziato. Il lansoprazolo è il farmaco del gruppo più frequentemente responsabile di reazioni IgE-mediate; un pattern di cross-reattività specifico non è stato ancora individuato ma la cross-reattività tra lansoprazolo e pantoprazolo sembra essere la più frequente (22, 23).
Cross-reattività fra mezzi di contrasto iodati
I mezzi di contrasto iodati rappresentano un gruppo di farmaci estremamente eterogeneo, accomunati dalla presenza di atomi di iodio nella molecola. Sono frequentemente riportate delle reazioni da ipersensibilità a carico della cute, ma un meccanismo immunologico alla base di tali reazioni è stato raramente evidenziato (24). Nelle reazioni IgE-mediate non è stato possibile definire un pattern di cross-reattività mentre per quelle cellulo-mediate sembra più frequente la cross-reattività tra iodixanolo, ioexolo, iopentolo, iomeprolo e ioversolo (24).
Cross-reattività tra FANS
I FANS sono accomunati dallo stesso meccanismo d’azione e pertanto tutti quelli che inibiscono la COX in modo non selettivo (acido acetilsalicilico, ketorolac, indometacina, ibuprofene, ketoprofene, diclofenac, piroxicam, naprossene, pirazolonici, ecc.) posseggono tutti un’elevata cross-reattività funzionale. I deboli inibitori della COX (paracetamolo), gli inibitori parzialmente selettivi per la COX-2 (meloxicam, nimesulide), gli inibitori selettivi della COX-2 (celecoxib, etoricoxib) e gli antidolorifici centrali (tramadolo) sono invece generalmente ben tollerati nei pazienti con ipersensibilità ai FANS (25).
Bibliografia
1) Demoly P, Viola M, Rebelo Gomes E, Romano A. Epidemiolgy and causes of drug hypersensitivity. In: Pichler WJ (ed.): Drug hypersensitivity. Basel: Karger AG, 2007; 2-17.
2) Pichler WJ. Drug hypersensitivity reactions: classification and relationship to T-cell activation. In: Pichler WJ (ed.): Drug hypersensitivity. Basel: Karger AG, 2007; 168-189.
3) Szckeklik A, Nizankowska-Mogilinicka E, Sanak M. Hypersensitivity to aspirin and other NSAIDs: mechanisms, clinical presentation and management. In: Pichler WJ (ed.): Drug hypersensitivity. Basel: Karger AG, 2007; 340-349.
4) Patriarca G, D’Ambrosio C, Schiavino D, Nucera E. Allergy to betalactams: relationship between chemical structure and antigenicity of molecules. J Investig Allergol Clin Immunol 1999; 9: 215-221.
5) Romano A, Guéant-Rodriguez RM, Viola M, Pettinato R, Guéant JL. Cross-reactivity and tolerability of cephalosporins in patients with immediate hypersensitivity to penicillins. Ann Intern Med 2004; 141: 16-22.
6) Atanasković-Marković M, Ćirković Veličković T, Gavrović-Jankulović M, Vučković O, Nestorović B. Immediate allergic reactions to cephalosporins and penicillins and their cross-reactivity in children. Pediatr Allergy Immunol 2005; 16: 341-347.
7) Buonomo A, Nucera E, Pecora V, et al. Cross-reactivity and tolerability of cephalosporins in patients with cell-mediated allergy to penicillins. J Investig Allergol Clin Immunol, in press.
8) Saxon A, Adelman DC, Patel A, Hajdu R, Calandra GB. Imipenem cross-reactivity with penicillins in humans. J Allergy Clin Immunol 1988; 82: 213-217.
9) Romano A, Viola M, Guéant-Rodriguez RM, Gaeta F, Pettinato R, Guéant JL. Imipenem in patients with immediate hypersensitivity to penicillins. N Engl J Med 2006; 354: 2835-2837.
10) Romano A, Viola M, Guéant-Rodriguez RM, Gaeta F, Valluzzi R, Guéant JL. Tolerability of meropenem in patients with IgE-mediated hypersensitivity to penicillins. Ann Intern Med 2007; 146: 266-269.
11) Atanasković-Marković M, Gaeta F, Medjo B, Viola M, Nestorović B, Romano A. Tolerability of meropenem in children with IgE-mediated hypersensitivity to penicillins. Allergy 2008; 63: 237-240.
13) Buonomo A, Nucera E, De Pasquale T, et al. Tolerability of aztreonam in patients with cell-mediated allergy to β-lactams. Int Arch Allergy Immunol 2011; 155: 155-159.
14) Patriarca G, Schiavino D, Lombardo C, et al. Tolerability of aztreonam in patients with IgE-mediated hypersensitivity to beta-lactams. Int J Immunopathol Pharmacol 2008; 21: 375-379.
15) Schmid DA, Campi P, Pichler WJ. Hypersensitivity reactions to quinolones. Curr Pharm Des 2006; 12: 3313-3326.
16) Manfredi M, Severino M, Test S, et al.. Detection of specific IgE to quinolones. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 155-160.
17) Bensaid B, Berard F, Bienvenu J, Nicolas JF, Rozieres A. Usefulness of basophil activation tests for the diagnosis of IgE-mediated allergy to quinolones. Allergy 2010; 65: 535-536.
18) Araújo L, Demoly P. Macrolides allergy. Curr Pharm Des 2008; 14: 2840-2862.
19) Benhamed S, Scaramuzza C, Messaad D, Sahla H, Demoly P. The accuracy of the diagnosis of suspected macrolide antibiotic hypersensitivity: results of a single-blinded trial. Allergy 2004; 59: 1130-1133.
20) Vervloet D, Pradal M, Castelain M. Drug allergy. Uppsala: Pharmacia & Upjohn Publ, 1999.
21) Bircher AJ, Harr T, Hohenstein L, Tsakiris DA. Hypersensitivity reactions to anticoagulant drugs: diagnosis and management options. Allergy 2006; 61: 1432-1440.
22) Kepil Özdemir S, Yılmaz I, Aydin Ö, et al. Immediate-type hypersensitivity reactions to proton pump inhibitors: usefulness of skin tests in the diagnosis and assessment of cross-reactivity. Allergy 2013; 68: 1008-1014.
23) Bonadonna P, Lombardo C, Bortolami O, et al. Hypersensitivity to proton pump inhibitors: diagnostic accuracy of skin tests compared to oral provocation test. J Allergy Clin Immunol 2012; 130: 547-549.
24) Brockow K, Romano A, Aberer W, et al. Skin testing in patients with hypersensitivity reactions to iodinated contrast media - a European multicenter study. Allergy 2009; 64: 234-241.
25) Kowalski ML, Asero R, Bavbek S, et al. Classification and practical approach to the diagnosis and management of hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Allergy 2013; 68: 1219-1232.
Servizio di Allergologia, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma