Allergia agli antibiotici β-lattamici
Alessandro Buonomo, Emanuela Pollastrini, Chiara Roncallo, Tiziana De Pasquale, Carla Lombardo, Valentina Pecora, Sonia Musumeci, Vito Sabato, Amira Colagiovanni, Angela Rizzi, Arianna Aruanno, Marzia Decinti, Lucilla Pascolini, Eleonora Nucera, Domenico Schiavino, Giampiero Patriarca
Servizio di Allergologia Policlinico A. Gemelli, Roma
Direttore Prof.G.Patriarca
Le b-lattamine sono il gruppo di antibiotici che causano più frequentemente delle reazioni allergiche, cioè immunomediate. Comprendono le penicilline naturali e semisintetiche, le cefalosporine, i carbapenemi e i monobattami.
Per quel che riguarda la patogenesi delle reazioni allergiche alle b-lattamine, sono attualmente prevalenti le reazioni di IV tipo, cellulo-mediate rispetto a quelle di I tipo IgE-mediate.
Gli epitopi principali delle b-lattamine sono: il nuovo determinante antigenico, che è comune fra penicilline e cefalosporine e che è responsabile della loro cross-reattività; l’anello tiazolidinico, presente solo sulle penicilline e l’anello diidrotiazinico, presente solo nelle cefalosporine; le catene laterali, variamente legate agli anelli principali.
Tramite un’accurata indagine allergologica, che prevede l’esecuzione di test in vivo (prick test, intradermoreazioni a lettura immediata e ritardata, patch test, test di tolleranza e di provocazione) e in vitro (dosaggio delle IgE specifiche) è possibile individuare l’epitopo coinvolto ed una o più molecole che possono essere somministrate al paziente allergico.
Penicilline, cefalosporine, allergia cellulo-mediata, allergia IgE-mediata.
Le reazioni di ipersensibilità a farmaci si classificano, in base alla patogenesi, in reazioni di natura allergica (queste a loro volta si dividono in IgE-mediate e in non IgE-mediate) e reazioni di ipersensibilità di natura non allergica (fig.1) (1). Una reazione viene definita allergica quando è possibile dimostrare un meccanismo immunologico (esame allergologico positivo); i farmaci che con maggiore frequenza sono responsabili di reazioni allergiche sono le β-lattamine. È importante sottolineare come mentre fino agli anni ’80 era prevalente un meccanismo di tipo IgE-mediato (rapporto I/IV tipo 1,14), dagli anni ’90 si è verificato uno switch (rapporto I/IV tipo 0,86) verso le reazioni di tipo celluolo-mediato (2), che attualmente sono prevalenti (rapporto I/IV tipo 0,71) (dati non pubblicati). Le reazioni di II (mediate da anticorpi) e III tipo (mediate da immunocomplessi) rivestono un ruolo marginale nel campo dell’allergia alle b-lattamine.
Vengono definite reazioni di ipersensibilità di natura non allergica (o di intolleranza o pseudoallergiche), le reazioni che clinicamente mimano le reazioni allergiche, ma per le quali non è dimostrabile un meccanismo immunologico (esame allergologico negativo).
Le β-lattamine possono essere classificate in 4 gruppi principali (3):
- le penicilline, la cui struttura molecolare di base è costituita da un anello tetratomico β-lattamico (BLR) e da un anello penta-atomico tiazolidinico (THIAZ), cui possono essere legate una o più catene laterali; fanno parte di questo gruppo la penicillina, le aminopenicilline (amoxicillina, ampicillina, bacampicillina), le ureidopenicilline (piperacillina, mezlocillina) e le carbossipenicilline (ticarcillina);
- le cefalosporine, la cui struttura molecolare di base è costituita dal BLR e da un anello esaatomico diidrotiazinico (DHT), cui possono essere legate una o più catene laterali; vengono generalmente classificate in base all’epoca di sviluppo in cefalosporine di I (cefalotina, cefalexina, cefazolina, cefatrizina, cefadroxile, ecc.), II (cefaclor, cefamandolo, cefuroxima, acetossietil-cefuroxima, ecc.), III (cefixima, cefpodoxima, ceftibuten, ceftriaxone, ceftizoxima, cefodizima, ceftazidima, cefotaxime, ecc.) e IV generazione (cefepime);
- i carbapenemi (imipenem, meropenem, ertapenem), costituiti da un BLR e da un anello penta-atomico non tiazolidinico;
- i monobattami (aztreonam), costituiti da una semplice struttura b-lattamica monociclica.
Le reazioni avverse alle β-lattamine si dividono in (4): immediate, che si verificano entro un’ora dall’assunzione del farmaco; non immediate o ritardate, che si verificano dopo un’ora dall’assunzione del farmaco. Le reazioni immediate (quali orticaria, angioedema, asma, shock anafilattico) sono generalmente di tipo IgE-mediato mentre le reazioni ritardate (quali il rash cutaneo di tipo morbilliforme, le eruzioni di tipo eritematoso e l’orticaria/angioedema di tipo ritardato) sottendono generalmente un meccanismo di tipo cellulo-mediato.
Le β-lattamine, a causa del loro basso peso molecolare, sono degli apteni, cioè sostanze in grado di elicitare delle risposte immunologiche solo se legate a delle proteine endogene.
Tre epitopi principali sono stati evidenziati nelle penicilline (5) (fig. 2):
- il nuovo determinante antigenico (NAD), che si forma dall’apertura del BLR e dal legame con le proteine endogene; tale determinante antigenico è presente anche nelle cefalosporine ed è il principale responsabile della loro cross-reattività con le penicilline;
- il THIAZ, che è presente solo nelle penicilline e il DHT che è presente solo nelle cefalosporine;
- le catene laterali (SC: side chain), che possono essere responsabili di fenomeni di cross-reattività fra molecole diverse.
Per quanto riguarda le SC, sono possibili le seguenti cross-reattività:
- fra le aminopenicilline;
- fra le aminocefalosporine;
- fra le aminopenicilline e le aminocefalosporine (questa cross-reattività va considerata solo potenziale);
- fra le amino-tiazol-cefalosporine (gruppo del cefotaxime ed alcune cefalosporine orali di nuova generazione);
- fra le amino-tiazol-cefalosporine e l’aztreonam.
La diagnosi di allergia alle β-lattamine prevede il seguente iter diagnostico (6):
- l’anamnesi: è opportuno individuare il farmaco responsabile, la dose scatenante, la via di somministrazione, la latenza della reazione e l’eventuale terapia praticata;
- l’esame obiettivo: utile solo in fase acuta, serve per obiettivare l’entità e il tipo di reazione;
- i test cutanei a lettura immediata (prick test ed intradermoreazioni): la lettura a 20 minuti serve per mettere in evidenza le reazioni immediate di I tipo, IgE-mediate, mentre la loro lettura a 48 ore evidenzia le reazioni di IV tipo, cellulo-mediate;
- i patch test: evidenziano reazioni di IV tipo;
- il dosaggio delle IgE specifiche: questo tipo di indagine è attualmente disponibile solo per penicillina G, penicillina V, ampicillina, amoxicillina e cefaclor.
I test di provocazione con il farmaco responsabile non devono essere praticati nei pazienti con esame allergologico positivo per la possibilità di reazioni avverse anche gravi; possono essere utili, ma solo in ambiente specializzato e protetto, in caso di esame allergologico negativo e di anamnesi imprecisa, per individuare esattamente il farmaco responsabile.
I test di tolleranza con β-lattamine alternative completano l’iter diagnostico: vanno eseguiti anche questi in ambiente specializzato e protetto, scegliendo fra le molecole risultate negative all’esame allergologico e che non facciano parte dello stesso gruppo (ad es. le aminopenicilline). Infatti, sia i test cutanei a lettura immediata che i patch test hanno un elevato valore predittivo negativo. Si eseguono somministrando il farmaco per via orale o parenterale a dosi progressivamente crescenti, dividendo la dose terapeutica nel modo seguente: 1/100, 1/10, 2/10, 3/10 e 4/10 ogni 30 minuti, possibilmente in 2 giorni (7).
Tale iter diagnostico potrà permettere al paziente allergico ad una β-lattamina di evitare solo il farmaco responsabile della reazione e quelli ad esso correlati dal punto di vista strutturale e sarà pertanto possibile individuare più β-lattamine che possono essere usate con sicurezza anche dal paziente allergico. Vari studi hanno messo in evidenza che i carbapenemi (imipenem, meropenem) e i monobattami (aztreonam) sono generalmente ben tollerati dai pazienti con allergia di tipo immediato o ritardato alle β-lattamine (8, 9).
Nell’ambito del grande capitolo delle reazioni allergiche alle b-lattamine, merita una considerazione particolare l’allergia di tipo ritardato alle aminopenicilline; questa è un entità nosologica a sé stante caratterizzata da: positività dei patch test e/o delle intradermoreazioni a lettura ritardata per le sole aminopenicilline (amoxicillina, ampicillina e bacampicillina); prevalenza dell’orticaria a insorgenza ritardata e del rash morbilliforme fra i sintomi; cross-reattività limitata alle sole aminocefalosporine (peraltro in una bassa percentuale di casi); buona tolleranza di tutte le altre b-lattamine, compresa la penicillina (10).
Figura 2. Epitopi della penicillina
1) Johnasson SGO, Hourihane JO, Bousquet J, Bruijnzel-Koomen C, Dreborg S, Haahtela T, Kowalski ML, Mygind N, Ring J, van Cauwenberge P, van Hage-Hamsten M, Wüthrich B; EAACI (the European Academy of Allergology and Clinical Immunology) nomenclature task force. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force. Allergy 2001; 56: 813-24.
2) Patriarca G, D’Ambrosio C, Schiavino D, Nucera E, Sun JY, Del Ninno M, Misuraca C, Buonomo A. Allergy to betalactams. Where are we going? Int Arch Allergy Immunol 1999; 118: 247-50.
3) Patriarca G, D'Ambrosio C, Schiavino D, Nucera E. Allergy to betalactams: relationship between chemical structure and antigenicity of molecules. J Investig Allergol Clin Immunol 1999; 9: 215-21.
4) Romano A, Blanca M, Torres MJ, Bircher A, Aberer W, Brockow K, Pichler WJ, Demoly P. Diagnosis of nonimmediate reactions to b-lactam antibiotics. Allergy 2004; 59: 1153-60.
5) De Haan P, de Jonge AJ, Verbrugge T, Boorsma DM. Three epitope-specific monoclonal antibodies against the hapten penicillin. Int Arch Allergy Appl Immunol 1985; 76: 42-
6) Brockow K, Romano A, Blanca M, Ring J, Pichler W, Demoly P. General considerations for skin test procedures in the diagnosis of drug hypersensitivity. Allergy 2002; 57: 45-51.
7) Patriarca G, D'Ambrosio C, Schiavino D, Larocca LM, Nucera E, Milani A. Clinical usefulness of patch and challenge tests in the diagnosis of cell-mediated allergy to betalactams. Ann Allergy Asthma Immunol 1999; 83: 257-66.
8) Romano A, Viola M, Guéant-Rodriguez RM, Gaeta F, Pettinato R, Guéant JL. Imipenem in patients with immediate hypersensitivity to penicillins. N Engl J Med 2006; 354: 2835-
9) Romano A, Viola M, Guéant-Rodriguez RM, Gaeta F, Valluzzi R, Guéant JL. Tolerability of meropenem in patients with IgE-mediated hypersensitivity to penicillins. Ann Intern Med 2007; 146: 266-9.
10) Schiavino D, Nucera E, De Pasquale T, Roncallo C, Pollastrini E, Lombardo C, Giuliani L, Larocca LM, Buonomo A, Patriarca G. Delayed allergy to aminopenicillins: clinical and immunological findings. Int J Immunopathol Pharmacol 2006; 4: 831-40.
