La BPCO. Inquadramento nosologico
P. BATTISTONI
Nel 1965 fu introdotto il termine BPCO (Briscoe W. IX Conferenza dell’Enfisema - Aspen) per designare la malattia causata da ostruzione (persistente) al flusso d’aria nelle vie aeree; nasceva una definita entità nosologica sulla scorta dell’osservazione di manifestazioni comuni a diverse affezioni dell’apparato respiratorio, la bronchite cronica, l’enfisema e l’asma (nella sua forma cronica).
Nell’anno seguente furono descritti (Burrows B.) due fenotipi clinici delle BPCO, il blue bloater ed il pink puffer, con prevalenti connotati, rispettivamente, del bronchitico cronico e dell’enfisematoso. Questa interpretazione, seppur molto suggestiva, magistralmente riprodotta nelle famose illustrazioni del Netter, si è rivelata negli anni alquanto limitativa e non del tutto supportata dalle successive acquisizioni in campo etio-patogenetico, epidemiologico e clinico.
Per alcuni decenni comunque fu mantenuto il paradigma che la BPCO non fosse altro che una particolare manifestazione di talune condizioni morbose, così che, nel 1995 in occasione dell’emanazione da parte dell’American Thoracic Society degli “Standard per la diagnosi e trattamento dei pazienti con BPCO”, fece la comparsa il noto diagramma di Venn in cui erano compendiati i sottotipi clinici dell’airflow obstruction nell’ambito della bronchite cronica, dell’enfisema e dell’asma cronico con le possibili molteplici sovrapposizioni. (Non sfuggirà peraltro, come riportato più avanti, che da questa impostazione discendano le più recenti definizioni dei “pattern di espressione clinica” della malattia).
Nel 1998 fu avviato il Progetto Mondiale GOLD diretto da un comitato internazionale di esperti con il compito di emanare raccomandazioni per la corretta gestione della BPCO sulla scorta della selezione della più valida produzione scientifica pubblicata in materia. Dal 2001 viene divulgato un documento di sintesi, periodicamente rivisto ed aggiornato, sullo stato dell’arte basato sull’affinamento dei concetti fondamentali nosologici, patogenetici, sul trattamento più appropriato e sulle migliori strategie di prevenzione.
Da una parte la bronchite cronica, entità clinica definita da “presenza di tosse ed espettorazione per almeno tre mesi l’anno per due anni consecutivi”, è stata svicolata da una rapporto causale e temporale diretto, dall’altra l’enfisema, termine inizialmente anatomopatologico, va acquisendo sempre più peso clinico grazie anche all’accurata definizione quantitativa che oggi offre l’imaging radiologica, da ultimo è stato puntualizzato che l’asma bronchiale, entità così profondamente diversa, mantiene la sua autonomia e viene coinvolta nella BPCO quando, in forma cronica, configura quadri clinici misti, da sovrapposizione: overlap syndrome.
Attualmente la definizione formulata nell’aggiornamento 2014 del documento GOLD è: “La BPCO, una frequente malattia prevenibile e trattabile, è caratterizzata da una persistente limitazione al flusso aereo, che è solitamente evolutiva e associata ad una aumentata risposta infiammatoria cronica delle vie aeree e del polmone a particelle nocive o gas. Le riacutizzazioni e la presenza di comorbidità contribuiscono alla gravità complessiva nei singoli pazienti”.
Nel connotato principale della malattia, la persistente limitazione al flusso d’aria, peraltro già contenuta nel suo nome (..cronica ostruttiva), si incardinano gli aspetti anatomopatologico, patogenetico e fisiopatologico.
Le alterazioni anatomopatologiche coinvolgono: le vie aeree periferiche (aumento di spessore delle pareti per “rimodellamento” strutturale conseguente a infiammazione, fibrosi, ipertrofia del muscolo liscio associato a iperproduzione di muco per sviluppo di cellule caliciformi mucipare), le strutture alveolari che circondano le pareti bronchiali (con rottura dei punti di congiunzione tra di esse, gli “attacchi alveolari”), gli spazi aerei distali al bronchiolo terminale (con loro distruzione ed allargamento, tipici dell’enfisema), le vie aeree centrali (iperproduzione di muco per iperplasia delle cellule caliciformi mucipare, associata a metaplasia squamosa dell’epitelio come si osserva nella bronchite cronica).
In fase avanzata di malattia si verificano anche alterazioni vascolari a carico del circolo polmonare: vasocostrizione ipossica, rimodellamento flogistico delle pareti dei vasi sanguigni, amputazione del letto vascolare coinvolto nella distruzione strutturale dell’enfisema (con sviluppo di ipertensione arteriosa polmonare).
I meccanismi responsabili dell’ostruzione sono riconducibili da una parte alle alterazioni a carico delle piccole vie aeree (bronchiolite ostruttiva), e dall’altra alla distruzione del parenchima polmonare (enfisema); questi eventi sono la conseguenza di una cronica risposta infiammatoria modificata dalla presenza di fattori legati all’ospite, amplificata dall’intervento di altri fattori quali lo stress ossidativo e l’alterazione del bilancio proteasi-antiproteasi che danno esito ad alterazioni irreversibili.
Sviluppo e progressione della BPCO dipendono dall’interazione fra fattori legati all’ambiente e fattori legati all’ospite.
Il fumo di tabacco primo fra tutti, anche sotto forma passiva (Environmental Tobacco Smoke), ma anche le esposizioni professionali a polveri, agenti chimici e fumi, l’esposizione ad inquinanti atmosferici urbani e non e negli ambienti interni. Contribuisce il basso livello socio-economico in relazione a fattori correlati (carenza di alimentazione, vita in ambienti affollati ed inquinati, infezioni). Si aggiungono fattori genetici (deficit di α1AT il più noto), crescita e sviluppo polmonare durante la gestazione e l’infanzia.
Inoltre il declino della funzionalità polmonare che può comparire in corso di asma, di iperreattività bronchiale, di bronchite cronica o di pregresse infezioni respiratorie (tubercolosi compresa) possono rappresentare un fattore di rischio per lo sviluppo della BPCO.
Il processo infiammatorio cronico coinvolge diversi elementi cellulari, Neutrofili, Macrofagi, Linfociti T CD8+ e svariate molecole (mediatori), liberate da molti tipi di cellule nelle vie respiratorie. I mediatori infiammatori stabiliscono intricate correlazioni con le cellule produttrici e bersaglio. E’ dimostrato che svolgono un ruolo determinante nella fibrosi bronchiolare e nel coinvolgimento alveolare leucotrieni (LT-B4), endoteline (E-1), specie reattive dell’ossigeno e dell’azoto (fonte di radicali liberi responsabili dello stress ossidativo), chemochine (interleuchina 8), citochine (TNFα) e fattori di crescita (TGFβ), mentre molte proteasi (Elastasi neutrofila, Catepsine, Metalloproteinasi) sono responsabili della distruzione delle fibre elastiche del parenchima, caratteristica dell’enfisema.
L’impegno dei ricercatori nella identificazione dei mediatori infiammatori e nella comprensione delle interazioni è importante per lo sviluppo delle terapie antiinfiammatorie.
L’impiego del termine limitazione del flusso aereo, piuttosto che ostruzione al flusso aereo, implica il concetto che al rallentamento del flusso (ostruzione delle vie aeree), si associ la perdita della pressione di spinta (enfisema). Ambedue le condizioni contribuiscono alla presenza ed al grado di limitazione del flusso.
La conseguenza della limitazione di flusso è l’iperinflazione polmonare, progressivo intrappolamento d’aria durante l’espirazione, che ne aumenta la quantità nei polmoni alla fine di un’espirazione corrente. Aumenta la Capacità Funzionale Residua (CFR), punto di equilibrio elastico del sistema respiratorio, che si stabilisce a volumi più alti (iperinflazione polmonare statica). Si riduce di conseguenza la Capacità Inspiratoria (IC).
Il lavoro respiratorio risulta aumentato, nella sua componente resistiva per l’ostruzione delle vie aeree, in quella elastica per l’iperinflazione polmonare poiché la ventilazione polmonare avviene nella porzione alta e più piatta della curva pressione-volume dove la compliance è minore. Il ritardato flusso durante l’espirazione fa sì che (inizialmente durante esercizio, in seguito anche a riposo) l’inizio dell’inspirazione avvenga prima che i polmoni si svuotino al punto di equilibrio elastico (iperinflazione polmonare dinamica) quando la pressione alveolare è ancora positiva. La presenza di questa “intrinsic positive end-expiratory pressure” (PEEPi) comporta una contrazione isometrica iniziale dei muscoli inspiratori per superare la pressione alveolare. Questa attività inefficace ai fini del flusso aereo espiratorio, aumenta ulteriormente il carico meccanico della ventilazione (aggiungendosi al maggiore lavoro resistivo ed elastico).
La diminuzione degli scambi gassosi per difetto di diffusione e le alterazione del rapporto V/Q, propri dell’enfisema, contribuiscono inoltre al deterioramento della funzione respiratoria.
In un contesto clinico si deve considerare la diagnosi di BPCO quando un soggetto di età superiore a 40 anni, con storia di esposizione ai fattori di rischio, presenta dispnea (sintomo chiave) persistente, evolutiva, che peggiora solitamente con lo sforzo e tosse cronica, più o meno produttiva (sintomo incostante nel rapporto temporale). E’ indispensabile per la conferma diagnostica una spirometria che possa documentare una persistente ostruzione bronchiale.
La presenza contemporanea di più indicatori aumenta la probabilità diagnostica e il dato strumentale dimostrativo del grado di ostruzione delle vie aeree è il rapporto fisso VEMS/CVF inferiore a 0,70 dopo un test di reversibilità con broncodilatatore.
Nella valutazione del paziente è stata introdotta una procedura essenziale per determinare la gravità, l’influenza sulla qualità di vita, il rischio di eventi futuri (riacutizzazioni, ricoveri ospedalieri, morte) allo scopo di guidare la terapia. Ci si avvale di una valutazione combinata in cui sono presi contemporaneamente in considerazione il livello dei sintomi del paziente, la gravità dell’alterazione spirometrica, il rischio di riacutizzazioni e la presenza di comorbidità, confrontando quindi le condizioni cliniche attuale con l’entità del rischio di eventi futuri.
a) Per ottenere una valutazione completa dei sintomi è disponibile un questionario breve ma completo, il CAT (COPD Assessment Test) che definisce lo stato di salute in una scala di punteggio da 0 a 40 con cut-point 10; lo si preferisce oggi al mMRC (modified Medical Research Council), basato solo sul grado di dispnea.
b) La percentuale del FEV1 rispetto al predetto (nei pazienti con VEMS/CVF post-broncodilatatore < 0,70) consente la classificazione della gravità dell’ostruzione bronchiale: lieve (GOLD 1) ≥ 80%, moderato (GOLD 2) 79-50%, grave (GOLD 3) 49-30%, molto grave (GOLD 4) < 30.
c) La riacutizzazione è definita come un evento acuto caratterizzato da peggioramento dei sintomi respiratori del paziente (che va oltre le normali variazioni giorno per giorno e porta ad un cambiamento nel trattamento). Di per sé una storia di eventi precedenti trattati è il miglior predittore di riacutizzazioni frequenti.
Sintomi da una parte e classificazione spirometrica e/o rischio di riacutizzazione dall’altra permettono una valutazione combinata della BPCO nel singolo paziente inquadrandolo in uno di quattro gruppi che vengono definiti dalle associazioni possibili: A) Sintomi lievi–Rischio basso. B) Sintomi gravi–Rischio basso. C) Sintomi lievi–Rischio alto. D) Sintomi gravi–Rischio alto. Questo approccio combinato è alla base della scelta personalizzata del trattamento.
Nel paziente affetto da bpco, soprattutto se anziano, si osserva spesso la presenza di altre condizioni morbose; talvolta si tratta di patologie con fattori di rischio in comune, (fumo, età, ecc.), altre sono manifestazioni extrapolmonari della malattia stessa in parte legate ad una probabile infiammazione sistemica (cosiddetta di basso grado), altre volte vere e proprie comorbidità concorrenti.
Si possono manifestare ad esempio alterazioni nutrizionali con perdita di peso e disfunzioni della muscolatura scheletrica (come una sindrome cachettica), osteoporosi, anemia, embolia polmonare, ansia/depressione, malattie cardiovascolari (cardiopatia ischemica, scompenso cardiaco, fibrillazione atriale, ipertensione arteriosa), sindrome metabolica e diabete, infezioni gravi, tumore polmonare.
Le comorbidità hanno un importante effetto sulla prognosi ed influenzano indipendentemente ricoveri ospedalieri e mortalità.
L’evidente, complessa eterogenità delle manifestazioni della BPCO (sintomi, esacerbazioni, risposta al trattamento, velocità di progressione della malattia, mortalità) giustifica da sempre il tentativo di separare gruppi di pazienti con tipologie cliniche quanto più omogenee.
A tale proposito in questi ultimi anni molti studi sono giunti alla conclusione che è possibile distinguere diversi pattern di espressione clinica, i “fenotipi della BPCO”. Questi consentono di classificare i pazienti in sottogruppi di interesse non solo biologico ed epidemiologico, ma anche prognostico e soprattutto terapeutico:
Sindrome da sovrapposizione asma-BPCO. La presenza di alcune caratteristiche suggeriscono abitualmente ora la diagnosi di asma, ora quella di BPCO: età di insorgenza, pattern dei sintomi, funzionalità polmonare in fase sintomatica e non, anamnesi personale o familiare, decorso, Rx torace. Se sono contemporaneamente presenti, in numero uguale o simile, molteplici caratteristiche dell’una e dell’altra patologia si deve considerare la diagnosi di ACOS, cioè Athsma-COPD Overlap Syndrome (così come già figurata all’interno del diagramma di Venn diversi anni fa).
Riacutizzatore frequente. Il paziente manifesta due o più esacerbazioni all’anno per l’esistenza di una certa suscettibilità individuale acquisita (ipersecrezione bronchiale cronica, presenza di infiammazioni/infezioni delle vie aeree durante i periodi di stabilità, bronchiettasie, malattia da reflusso gastroesofageo) o genetica. Presentano un maggior numero di eventi cardiovascolari, specie durante le riesacerbazioni.
Enfisematoso-iperinsufflato. Il paziente ha caratteristicamente dispnea, intolleranza all’esercizio tendenza ad un BMI ridotto. Si riscontrano segni di iperinflazione, aspetto di enfisema all’HRTC e/o alterazione del test di diffusione al CO e possibile disfunzione diastolica del ventricolo sinistro con riduzione della gettata cardiaca.
Ulteriori tipologie proposte non sembrano configurare veri e propri fenotipi, quanto semplici varianti ciniche nell’ambito dei tre principali fenotipi, quali, il “Bronchitico cronico” (per la rilevanza dell’espettorazione), il “Fast-decliner” (per la rapida perdita della funzione polmonare), il “Sistemico” (per l’evidenza di obesità, malattie cardiovascolari, diabete o infiammazione sistemica).
La BPCO è malattia frequente, una delle principali cause di morbilità e mortalità a livello mondiale (attualmente quarta causa di morte, si prevede che nel 2020 diventerà la terza).
Si prevede un aumento della sua prevalenza nei prossimi decenni per la persistente esposizione ai fattori di rischio e per il progressivo invecchiamento della popolazione, con morbilità che aumenta chiaramente con l’età. Inoltre, valutata con il DALY (Disability-Adjusted Life Year), misura della gravità globale di una malattia, espressa come il numero di anni persi per disabilità o morte prematura, appare nettamente in salita nella graduatoria mondiale delle malattie.
Il costo economico è elevato, in termini di spesa sanitaria nei paesi “ricchi”, sulla produttività lavorativa e domestica nei paesi in via di sviluppo.
Poiché la BPCO è prevenibile e trattabile è giustificato ogni sforzo da parte delle comunità scientifica per aumentare l’attenzione di pazienti, medici ed istituzioni sanitarie sul suo impatto e per sviluppare programmi per la diagnosi, prevenzione e terapia.
BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE
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