LE NUOVE  STRATEGIE TERAPEUTICHE

Antonella Afeltra

Il danno articolare progressivo ed irreversibile che caratterizza l’Artrite Reumatoide  (AR) può essere arrestato solo da un intervento terapeutico quanto più precoce possibile. Alla luce delle molteplici evidenze scientifiche, l’approccio alla gestione ed al trattamento dell’AR si è radicalmente modificato, rappresentando una vera rivoluzione culturale degli ultimi 10 anni. Esso si basa sulla diagnosi precoce, sulla rapida stratificazione prognostica, sull’inizio tempestivo del trattamento con farmaci di fondo e sullo stretto monitoraggio clinico (tight control).

Questa strategia terapeutica e l’introduzione in commercio di nuovi farmaci, quali gli agenti  biologici, hanno permesso il raggiungimento di obiettivi che prima erano impensabili: la remissione clinica completa o una bassa attività di malattia residua, l’arresto o la sensibile riduzione della progressione del danno strutturale.

Una Task Force di esperti provenienti da 12 nazioni europee e dagli USA ha formulato recentemente una serie di raccomandazioni condivise e  basate  sulla revisione sistematica della letteratura, volte a migliorare la gestione dell’AR ed a fornire una guida per un trattamento “mirato” alla remissione (treat-to-target, T2T) ¹.

Innanzi tutto è fiondamentale inquadrare il paziente attraverso la valutazione dell’attività di malattia. Essa viene misurata dal grado di flogosi in atto, espresso dal numero di articolazioni dolenti e/o tumefatte, dal dolore, dalla disabilità funzionale e dai parametri di flogosi (VES, PCR). Tra i vari indici, il Disease Activity Score (DAS) è quello più utilizzato. Tutti questi parametri vengono integrati mediante un algoritmo complesso che viene comunemente calcolato attraverso specifici software. In tal modo possiamo esprimere in termini numerici sia l’attività di malattia (definendola come elevata, moderata o bassa) che  la remissione (Tab.1).  

Il trattamento si basa sulla precoce introduzione di DMARDs (disease-modifying antirheumatic drugs), farmaci immunosoppressori in grado di modificare la storia naturale di malattia. Il DMARD di riferimento è il Metotrexate utilizzato al dosaggio di 15-25 mg/settimana ^2-4.

Altri DMARDs sono: l’Idrossiclorochina, la Leflunomide, l’Azatioprima, la Salazopirina, la Ciclosporina A.

I glucocorticoidi, aggiunti a dosaggi bassi o moderatamente elevati ai DMARDs sintetici in monoterapia (o a combinazioni di DMARDs sintetici) determinano un beneficio come terapia iniziale a breve termine, ma dovrebbero essere ridotti il più rapidamente possibile in base all’andamento clinico per evitare l’instaurarsi dei noti effetti collaterali.

In mancanza di risposta terapeutica al primo DMARD e/o alla combinazione di DMARD sintetici, deve essere considerata l’aggiunta del farmaco biologico, soprattutto quando sono presenti fattori prognostici sfavorevoli; in assenza di essi, si può utilizzare un altro DMARD sintetico.

L’introduzione dei farmaci biologici di prima e di seconda linea ha consentito di migliorare il controllo dell’attività di malattia e la prevenzione della progressione del danno articolare, con un importante impatto sulla qualità della vita dei pazienti e sui parametri funzionali. I farmaci biologici attualmente disponibili sono:

·        Anti-TNFalfa: Infliximab, Adalimumab, Etanercept, Golimumab, Certolizumab

·        Anti-IL6: Tocilizumab

·        Anti-CD20: Rituximab

·        Antagonisti della costimolazione: Abatacept

Esistono caratteristiche strutturali, farmacocinetiche e farmacodinamiche differenti tra i diversi agenti biologici, che possono rendere più appropiata la scelta di un farmaco rispetto ad un altro.

Nella Tab.2 sono presentate le principali caratteristiche dei singoli anticorpi monoclonali anti -TNF.

L’utilizzo dei farmaci biologici è comunque basato su linee guida internazionali ^2-4 e nazionali ⁵.

La Tab.3 presenta le raccomandazioni stilate dall’European League of Rheumathic Diseases (EULAR).

Anche la Società Italiana di Reumatologia (SIR) ha pubblicato recentemente le raccomandazioni da seguire per la scelta dell’introduzione del farmaco biologico ⁵. In pratica, candidati al trattamento con tali farmaci sono i pazienti con insufficiente risposta al MTX o ad altro farmaco immunosoppressore nei quali si riscontrino le seguenti condizioni:

1.      Elevata attività di malattia definita dal DAS 28 > 5.1

2.      Attività moderata definita dal DAS 28 >3.2 e < 5.1 in presenza dei seguenti fattori prognostici sfavorevoli:

a. aCCP+, RF+, elevata VES o PCR

b. persistenza di almeno un’articolazione tumefatta

c. precoce insorgenza di erosioni all’Rx o di sinovite attiva all’ecografia (positività

del power Doppler)

3.      Progressione di danno articolare (nuove erosioni) indipendentemente dall’attività di malattia.

Una volta iniziato il trattamento, lo scopo è quello di raggiungere un livello predefinito di bassa attività di malattia (DAS 28< 3.2)  o la remissione (DAS 28< 2.4) in un ragionevole intervallo di tempo. Fino a che l’obiettivo non è raggiunto, la terapia farmacologica dovrebbe essere aggiustata sulla base di uno stretto monitoraggio o tight control  che può essere definito come una strategia di trattamento ritagliata sull’attività di malattia del singolo paziente. La misurazione di tale attività deve essere effettuata e documentata regolarmente, ogni mese per i pazienti con attività di malattia moderata-elevata o meno frequentemente (ogni 3-6 mesi, per esempio) per i pazienti con bassa attività di malattia o in remissione.

Il concetto di remissione oggi non può prescindere dall’includere anche la definizione di remissione radiologica, obiettivo cruciale dato l’impatto sulla funzionalità e la qualità di vita del paziente. Una remissione clinica persistente purtroppo non protegge completamente dalla progressione del danno radiologico (dissociazione clinico-radiologica). Evidenze scientifiche hanno dimostrato che la valutazione clinica non è in grado di rilevare bassi livelli di infiammazione, che invece vengono dimostrati oggettivamente dalle tecniche di imaging più sensibili (ecografia e risonanza magnetica). Infatti pazienti con AR in remissione clinica da un anno vanno incontro comunque a progressione del danno radiografico: nel 73,3% dei casi l’ecografia articolare evidenzia una sinovite sub-clinica che è rilevabile nel 96,2% con la risonanza magnetica ^6,7.

Non tutti i pazienti hanno lo stesso grado di evolutività radiologica. Le forme più aggressive sono quelle che sviluppano un danno radiologico in un più breve lasso di tempo (rapid progressors) ⁸.

Fattori associati a una malattia progressiva sono gli elevati livelli di fattore reumatoide, di anticorpi anticitrullina (anti-CCP), di Proteina C Reattiva (PCR) e la persistenza di indicatori clinici di elevata attività di malattia ⁹. È importante individuare i rapid progressors in modo da attuare terapie precoci più aggressive, in grado di controllare il processo infiammatorio e arrestare l’evoluzione radiologica.

BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE

1)      Smolen JS, Aletaha D, Bijlsma JWJ et al.: Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations o fan International task force.

Ann Rheum Dis 2010;69:631-637.

2)      Saag KG, Teng GG, Patkar J et al.: American College of Rheumatology 2008 recommendations for the use of non biological and biological disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis.

Arthritis Rheum 2008;59:762-784.

3)      Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC et al.: EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs.

Ann Rheum Dis 2010;69:964-975.

4)      Singh JA, Furst DE, Bharat A et al.: 2012 Update of the 2008  American College of Rheumatology recommendations for the use of disease-modifying antirheumatic drugs and biological agents in the treatment of rheumatoid arthritis.

Arthritis Rheum 2012;64:635-639.

5)      Caporali R, Conti F, Alivernini S et al.: Recommendations for the use of biological therapy in rheumatoid arthritis: update from the Italian Society for Rheumatology.

Clin. Exper. Rheumatol. 2011; 29: S7-S14.

6)      Brown AK, Quinn MA, Karim Z et al.: Presence of significant synovitis in rheumatoid arthritis patients with disease-modifying antirheumatic drug-induced clinical remission: evidence from an imaging study may explain structural progression.

Arthritis Rheum. 2006 Dec;54(12):3761-73.

7)      Keystone E: Recent concepts in the inhibition of radiographic progression with biologics.

Curr Opin Rheumatol. 2009 May;21(3):231-7.

8)      Machold KP, Stamm TA, Nell VP et al.: Very recent onset rheumatoid arthritis: clinical and serological patient characteristics associated with radiographic progression over the first years of disease.

Rheumatology (Oxford). 2007 Feb;46(2):342-9

Tab. 1: CUT-OFF PER I LIVELLI DI ATTIVITA’ DI MALATTIA DEFINITI DAL “Disease Activity Score” (DAS).

Tab. 2: PRINCIPALI CARATTERISTICHE DEI FARMACI ANTI-TNF

Tab. 3: RACCOMANDAZIONI DELLA TASK FORCE “T2T” NELL’ARTRITE REUMATOIDE

Principi

A)    Il trattamento dell’AR deve basarsi su una decisione condivisa tra paziente e reumatologo.

B)     L’obiettivo primario del trattamento del paziente con AR è ottenere la migliore qualità di vita a lungo termine attraverso il controllo dei sintomi, la prevenzione del danno strutturale, la normalizzazione della funzione e della partecipazione sociale.

C)    L’eliminazione dell’infiammazione è il modo principale per raggiungere questi obiettivi.

D)    Il trattamento al target con misurazione dell’attività di malattia e aggiustamento della terapia ottimizza i risultati nell’AR.

10 raccomandazioni per il trattamento dell’AR sulla base delle evidenze e dell’opinione di esperti

1)      L’obiettivo primario del trattamento dell’AR dovrebbe essere una condizione di remissione clinica.

2)      La remissione clinica è definita come assenza di segni e sintomi significativi di attività infiammatoria della malattia.

3)      Benché la remissione debba essere l’obiettivo primario, sulla base delle evidenze, la bassa attività di malattia può essere un obiettivo terapeutico alternativo accettabile, specialmente nella malattia consolidata di lunga durata.

4)      Finché l’obiettivo terapeutico desiderato non è raggiunto, la terapia farmacologica dovrebbe essere aggiustata almeno ogni 3 mesi.

5)      Misure dell’attività di malattia devono essere ottenute e documentate regolarmente, anche mensilmente, per i pazienti con attività di malattia elevata/moderata o meno  frequentemente (ogni 3-6 mesi) per i pazienti con prolungata bassa attività di malattia o in remissione.

6)      Nella pratica clinica di routine, devono essere utilizzate misure composite dell’attività di malattia validate, che comprendono la valutazione delle articolazioni, per guidare le decisioni sul trattamento.

7)      Quando si prendono decisioni cliniche, devono essere considerate le alterazioni strutturali e la compromissione funzionale oltre alla valutazione delle misure composite dell’attività di malattia.

8)      L’obiettivo terapeutico desiderato dovrebbe essere mantenuto per tutto il corso della malattia.

9)      La scelta della misura (composita) dell’attività di malattia e il livello dell’obiettivo possono dipendere da comorbilità, fattori legati al paziente e rischi correlati al farmaco.

10)  Il paziente deve essere informato adeguatamente sull’obiettivo terapeutico e deve essere programmata una strategia per raggiungerlo sotto la supervisione del reumatologo.