INTOLLERANZA AI  FARMACI ANTIINFIAMMATORI NON STEROIDEI (FANS)

Nucera E, Lombardo C, Pecora V, Pollastrini E, Buonomo A, Rizzi A, Colagiovanni A, Decinti M, Sabato V, Roncallo C, Pascolini L, Aruanno A, Schiavino D, Patriarca G

Servizio di Allergologia, Policlinico A. Gemelli. (Direttore: Prof. G. Patriarca)

Università Cattolica S. Cuore. Roma

RIASSUNTO

I FANS sono un gruppo eterogeneo di sostanze, spesso non correlate chimicamente, ma accomunate dall’azione terapeutica e dagli effetti collaterali indotti dalla loro somministrazione.

Ciò che accomuna tali farmaci è la loro interferenza nel metabolismo dell’acido arachidonico mediante inibizione della ciclo-ossigenasi a favore della lipo-ossigenasi, con conseguente inibizione della prostaglandino-sintesi e produzione di leucotrieni C4, D4 e E4. responsabile delle reazioni da ipersensibilità che possono verificarsi durante il loro uso.

Le manifestazioni cliniche provocate dai FANS sono prevalentemente cutanee (di tipo orticarioide-angioedematoso), più raramente di tipo respiratorio (asmatiche). Spesso l’intolleranza all’ASA (acido acetilsalicilico) si associa alla poliposi nasale e quando è presente anche asma bronchiale (per lo più di tipo intrinseco) si configura la cosiddetta Malattia da Aspirina o ASA Triade, affezione in genere piuttosto grave.

 In tali pazienti la sintomatologia è di tipo respiratorio.

Nei pazienti con intolleranza all’ASA e agli altri FANS, quelli più tollerati sono la nimesulide, il paracetamolo, il meloxicam ed i FANS appartenenti al gruppo dei coxib ( etoricoxib, celecoxib). La minore prevalenza di reazioni sembra legata alla selettività di questi farmaci nell’inibire la COX-2, associata ad uno scarso effetto sulla COX-1, la cui inibizione è la maggiore responsabile delle reazioni avverse ai FANS.

Strettamente correlata con l’intolleranza all’ASA è la poliposi nasale. La terapia di questa affezione è essenzialmente chirurgica e purtroppo non definitiva per la frequente tendenza a recidivare, più accentuata negli ASA intolleranti.

Sulla base di studi effettuati sul “periodo refrattario” consistente in un periodo di non reattività al farmaco dopo un test di provocazione specifico è stato ampiamente sperimentato con successo un trattamento topico endonasale con ASA per prevenire la recidiva dei polipi.

PAROLE  CHIAVE

-         intolleranza ai FANS

-         malattia da Aspirina

-         inibitori della ciclo-ossigenasi

-         poliposi nasale

INTRODUZIONE

I FANS sono un gruppo eterogeneo di sostanze, spesso non correlate chimicamente, ma accomunate dall’azione terapeutica (anti-infiammatoria, analgesica ed antipiretica) e dagli effetti collaterali indotti dalla loro somministrazione.

Il capostipite di tali farmaci è l’acido acetilsalicilico (ASA), estratto dalla corteccia del salice bianco, chiamato salicina, ed isolato per la prima volta nel 1828 da Henri Leroux, un farmacista francese, che ne dimostrò l’attività antipiretica.

Partendo da questa sostanza Hoffmann riuscì a sintetizzarlo in laboratorio e fu introdotto ufficialmente in medicina nel 1899 per le sue proprietà antinfiammatorie.

Attualmente i FANS rappresentano la categoria più vasta di farmaci e di più ampio impiego, riconducibili a oltre 10 categorie molto simili per proprietà antipiretiche-antinfiammatorie-antidolorifiche, meccanismo d’azione ed effetti collaterali (tab.1).

MECCANISMO D’AZIONE DEI FANS

Nonostante i FANS siano usati fin dai primi del ‘900, il loro meccanismo d’azione fu conosciuto in dettaglio solo nel’71, quando Vane dimostrò che piccole dosi di ASA bloccavano la produzione delle prostaglandine, coinvolte nella patogenesi della febbre e della flogosi (6).

Ciò che accomuna i FANS è la loro interferenza nel metabolismo dell’acido arachidonico mediante inibizione della ciclo-ossigenasi, con conseguente inibizione della prostaglandino-sintesi. Altri meccanismi d’azione sono riconducibili all’inibizione della migrazione cellulare e della liberazione degli enzimi lisosomiali.

La ciclo-ossigenasi esiste in 2 forme differenti: la COX-1, detta anche costitutiva, presente fisiologicamente nella mucosa gastrica, bronchiale, nel parenchima renale e a livello ematico; la COX-2, detta inducibile perché indotta durante la flogosi dalle citochine e dai mediatori dell’infiammazione (fig.1).

L’azione antinfiammatoria dei FANS è secondaria all’inibizione della COX-2, mentre gli effetti collaterali, soprattutto gastrici e renali, sembrerebbero riconducibili all’inibizione della COX-1.

L’ASA inibisce contemporaneamente entrambe le COX-1 e COX-2 mediante inattivazione irreversibile della ciclo-ossigenasi e la sua durata d’azione è correlata al turnover della COX, diverso nei vari tessuti. Al contrario gli altri FANS  inibiscono competitivamente l’attività ciclo-ossigenasica in modo reversibile e la durata dell’effetto terapeutico è correlato alla loro clearance farmacocinetica nell’organismo.

I FANS hanno una selettività differente verso COX1 e COX2. . E’ quindi possibile classificare i vari FANS in base alla loro selettività (tab.2).

REAZIONI DA IPERSENSIBILITA’

Con il progressivo aumento della vita media ed il conseguente aumento delle patologie reumatiche, si è assistito negli ultimi decenni ad un sensibile incremento del consumo di tali farmaci, che ha portato ad una maggiore frequenza di reazioni avverse.

Oltre agli effetti collaterali dovuti all’inibizione della COX-1, occupano un ruolo importante le reazioni d’ipersensibilità.

Il ruolo patogenetico dei FANS  in tali sindromi non è ancora completamente chiarito: oltre ad un meccanismo immunologico di I o di IV tipo (che può essere coinvolto solo eccezionalmente), oggi si ritiene che la patogenesi sia di tipo pseudoallergico, extra-immunologico.

Tali reazioni sono legate all’effetto inibitorio di tali farmaci  sulla ciclo-ossigenasi con shunt del metabolismo dell’acido arachidonico verso la produzione dei leucotrieni C4, D4, E4 (SRS-A) (fig.2).

Secondo la nostra esperienza, i farmaci più frequentemente incriminati sono i pirazolonici, seguiti dall’aspirina, dal diclofenac e dall’ibuprofene (tab.3).

Per quanto riguarda l’ASA, l’incidenza è condizionata da vari fattori quali la coesistenza di rinite allergica, asma bronchiale, orticaria cronica,  poliposi nasale.

Le manifestazioni cliniche provocate dai FANS sono prevalentemente cutanee (di tipo orticarioide-angioedematoso), più raramente di tipo respiratorio (asmatiche).

Esistono in letteratura varie classificazioni dell’intolleranza ai FANS. In base alla sintomatologia, tali reazioni sono state classificate inizialmente in reazioni di tipo A (asmatiche), di tipo B (orticarioide-angioedematose) (4) a cui sono state aggiunte la reazioni di tipo C (esantema fisso).

Recentemente i pazienti sono stati classificati in 6 gruppi in base  al tipo di reazione e al disturbo sottostante. Tale classificazione, anche se molto dettagliata, è però poco utile dal punto di vista pratico (5).

Spesso l’intolleranza all’ASA si associa alla poliposi nasale e quando è presente anche asma bronchiale (per lo più di tipo intrinseco) si configura la cosiddetta Malattia da Aspirina o ASA Triade, affezione in genere piuttosto grave. In tali pazienti la sintomatologia indotta dai FANS è di tipo respiratorio.

DIAGNOSI E TERAPIA

Per la diagnosi dell’intolleranza ai FANS, svolge un ruolo determinante l’anamnesi, che nella maggioranza dei casi può essere sufficiente. Le cutireazioni ed i patch test sono generalmente negativi e non sono disponibili test in vitro.

I test di provocazione nasale e bronchiale non si eseguono routinariamente, ma solo quando è necessario dimostrare la responsabilità del farmaco nel determinismo della reazione avversa.

Nei pazienti con intolleranza all’ASA e agli altri FANS, dopo un’attenta valutazione è opportuno eseguire un test di tolleranza per via orale con molecole diverse da quelle responsabili delle reazioni;  quelli più tollerati sono la nimesulide, il paracetamolo, il meloxicam ed i cosiddetti coxib ( etoricoxib, celecoxib ecc.). La minore prevalenza di reazioni sembra legata alla selettività di questi farmaci nell’inibire la COX-2, associata ad uno scarso effetto sulla COX-1, la cui inibizione è la maggiore responsabile delle reazioni avverse ai FANS.

In caso l’ASA sia strettamente necessario ed insostituibile per il paziente, si può eseguire una desensibilizzazione mediante somministrazioni progressivamente crescenti del farmaco fino al raggiungimento delle dose terapeutica che non dovrà mai essere interrotta durante il trattamento. Infatti l’interruzione del farmaco fa perdere la tolleranza clinica, per cui in caso di necessità di nuovo ciclo terapeutico dovrà essere ripetuta la desensibilizzazione.

INTOLLERANZA ALL’ASA E POLIPOSI NASALE

Strettamente correlata con l’intolleranza all’ASA è la poliposi nasale.

I polipi nasali sono neoformazioni delle cavità nasali, a prevalente componente edematosa infiammatoria, che originano generalmente dal seno etmoidale o mascellare. La terapia di questa affezione è essenzialmente chirurgica o medica con cortisonici ad alte dosi per via orale o parenterale e purtroppo non definitiva per la frequente tendenza a recidivare, più accentuata negli ASA intolleranti.

Sulla base di studi effettuati sul “periodo refrattario” consistente in un periodo di non reattività al farmaco dopo un test di provocazione specifico è stato ampiamente sperimentato con successo un trattamento topico endonasale con ASA per prevenire la recidiva dei polipi.

Il trattamento viene iniziato dopo una polipectomia chiurgica o medica (mediante terapia cortisonica) e consiste nella somministrazione topica endonasale di 4000mcg di acetilsalicilato di lisina (LAS) 6 volte la settimana (3).

Nei pazienti sottoposti a polipectomia chirurgica, e successivamente a terapia endonasale con LAS, si è assistito ad una recidiva dei polipi solo nel 55,1% dei casi dopo 3 anni.

Rapportando la frequenza di recidiva nei pazienti trattati a quella dei soggetti di controllo, in questi ultimi si evidenzia un’incidenza maggiore, statisticamente significativa, rispetto ai trattati Analogamente, nei pazienti sottoposti a polipectomia medica e successivamente a terapia topica endonasale con LAS, dopo un follow-up di 3 anni, si è assistito ad un miglioramento o ad una stazionarietà dei sintomi in circa il 60% dei casi  statisticamente significativi rispetto ai controlli (2).

L’effetto terapeutico è dovuto ad un effetto inibitorio dell’acetilsalicilato di lisina sulla proliferazione dei fibroblasti (1)

CONCLUSIONI

Nei soggetti con pregressi episodi di intolleranza ad uno o più FANS è bene sconsigliare l’uso di tutti i FANS con analogo meccanismo d’azione (inibizione della ciclo-ossigenasi) e consigliare quelli dotati di scarsa inibizione della ciclo-ossigenasi (nimesulide, paracetamolo, coxib, ecc.) o con meccanismo d’azione diverso (nefopam, tramadolo, ecc.)

Nei pazienti con intolleranza all’Aspirina ed asma bronchiale è utile indagare l’eventuale presenza di polipi nasali.

I pazienti con poliposi nasale dovrebbero evitare l’uso dell’Aspirina e degli altri FANS con meccanismo d’azione analogo per il rischio che si instauri un’intolleranza.

Prima di ricorrere all’intervento chirurgico è utile tentare di inibire la poliposi mediante terapia topica endonasale con LAS.

Tabella n° 1

Figura 1                     

Tabella 2

      Figura 2.

                          Tabella 3

BIBLIOGRAFIA

1.      Bruzzese N., Sica G., Iacopino F., Paludetti G., Schiavino D., Nucera E., Scarano E., Patriarca G.: “Growth inibithion of fibroblasts from nasal polyps and normal skin by lysine Acetylsalicilate”. Allergy 53: 431, 1998. 

2.      Nucera E. Schiavino D., Del Ninno M., Misuraca C., Roncallo C., Buonuomo A., Paludetti G., Patriarca G.: “Effects of lysine-acetylsalicylate (LAS) treatment in nasal polyposis: two controlled long term prospective follow up studies”.Thorax. 55 Suppl 2: S75-8, 2000

3.      Patriarca G, Bellini P, Nucera E, Schiavino D, Papa G, Schinco G, Fais G, Pirrotta LR: “Intranasal treatment with lysine acetylsalicylate in patients with nasal polyposis.”

     Ann Allergy. 1991 Dec;67(6):588-92.

4.      Szczeklik A, Gryglewski RJ, Czirniaswska Mysik G: “Clinical patterns of hypersensitivity to non steroidal antinflammatory drugs and their pathogenesis”. J. Allergy Cln. Immunol. 60: 276,1977.

5.      Stevenson DD, Saanchez-Borges M, Sczczeklik A: ”Classification of allergic and

      pseudoallergic reactions to drugs that inhibit cyclooxygenase enzymes”. Ann Allergy   

     Asthma Immunol. Sep;87(3):177-80, 2001.

6.      Vane JR:  “lìInhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-

                  like drugs“. Nature New Biol. 231: 232, 1971.